对甲苯磺酰甲基异腈的合成研究

王亚男，刘仕伟，李 露，于世涛

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

对甲苯磺酰甲基异腈(Tosmic)是合成含N杂环化合物的重要中间体[1]，在药物合成和其它精细化工产品合成中有着广泛的应用[2]。Sisko等[3]对Tosmic进行了衍生化设计，使其在合成唑类、吡咯类、咪唑类、三唑类等杂环化合物中变得越来越重要[4]。Tosmic可由对甲苯磺酰甲基甲酰胺脱水制得，其合成机理为：含氮碱性化合物先进攻活泼的亚胺基，形成N负离子，然后烯醇化重排得到氧负离子，在氧负离子的作用下，三氯氧磷生成磷盐；磷盐继续被含氮碱性化合物进攻使C—O键断裂形成对甲苯磺酰甲基异腈；同时，含氮碱性化合物兼有缚酸剂的作用。溶剂方面，Tosmic的合成目前通常使用乙二醇二甲醚为代表的醚类做溶剂[5]，或经改进后使用二氧六环、THF做溶剂[6]。然而，上述醚类溶剂与水相容性强、难回收再利用，造成产品生产成本高、工艺污染严重等问题[7]。由此，作者选用二氯甲烷和三乙胺分别为溶剂和缚酸剂，研究了三氯氧磷脱水对甲苯磺酰甲基甲酰胺制备对甲苯磺酰甲基异腈。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对甲苯磺酰甲基甲酰胺、三氯氧磷、三乙胺、二氯甲烷：均为分析纯,市售。

LC-20AD高效液相色谱仪：日本岛津公司；Bruker AV500核磁共振波谱仪：美国Bruker公司；Nicolet 510P傅里叶红外光谱仪：美国Nicolet公司。

1.2 实验方法

氮气保护下，依次将6 g对甲苯磺酰甲基甲酰胺、25 mL二氯甲烷、19.5 mL三乙胺加入到250 mL三口瓶中，搅拌降温至-10～-5 ℃时，缓慢滴加4.67 g三氯氧磷与5 mL二氯甲烷的混合液，并在滴加过程中保持反应液温度在0～-5 ℃，滴加完毕并于-5 ℃保温反应1 h后，缓慢滴加100 mL去离子水，滴毕，于0 ℃搅拌1 h后，抽滤、洗涤、干燥即得产物对甲苯磺酰甲基异腈，计算收率并用液相色谱检测其纯度。液相色谱测试条件：流动相为质量分数100%甲醇，流速0.2 mL/min，ODS BP柱(5 μm、4.6 mm×250 mm)，柱温30 ℃，10 μL进样，230 nm紫外检测器。反应式如下：

2 结果与讨论

2.1 溶剂种类对反应结果的影响

在m(对甲苯磺酰甲基甲酰胺)=6 g、n(酰胺)∶n(三乙胺)∶n(三氯氧磷)=1∶5∶1.1、V(溶剂)=30 mL、反应温度为-5 ℃、滴加时间为20 min、反应时间为60 min、沉降时间为60 min的条件下考察溶剂种类对反应结果的影响，结果见表1。

表1 溶剂种类对反应结果的影响

由表1可见，溶剂种类对反应结果影响很大，在所考察的溶剂中，使用二氯甲烷时效果最佳，产物收率83.3%，该收率与使用溶剂乙二醇二甲醚和甲基叔丁基醚时所得产品收率相当。但与后两者相比，溶剂二氯甲烷价格便宜，与水可自行分层而分离，且沸点低、易蒸馏纯化重复使用。因此，后续的研究选择二氯甲烷作为实验所用溶剂。

2.2 V(二氯甲烷)对反应结果的影响

以二氯甲烷为溶剂，控制其它条件不变，改变二氯甲烷的用量，考察二氯甲烷用量对反应结果的影响，结果见表2。

表2 溶剂的用量对反应结果的影响

由表2可知，V(二氯甲烷)对反应结果影响较大。V(二氯甲烷)<30 mL时，所得产物收率较低，这是因为大量的原料对甲苯磺酰甲基甲酰胺不能溶解，反应物混合不均匀，导致反应不充分；V(二氯甲烷)>30 mL时，产物收率降低，可能是因为过多的溶剂溶解产物所致。因此，选择V(二氯甲烷)=30 mL为宜。

2.3 三乙胺的用量对反应结果的影响

V(二氯甲烷)=30 mL，控制其它条件不变，考察三乙胺用量对反应结果的影响，结果见表3。

由于三乙胺在该反应中既作催化剂，又作缚酸剂，因此三乙胺的用量对反应收率影响较大。三乙胺的用量过低时，反应液为酸性，既影响反应平衡又会影响产物的稳定性，反应速率较慢；三乙胺用量过多时，目标产物的收率已趋于稳定，用量过多会造成回收困难、环境污染大且增加成本。

表3 三乙胺的用量对反应结果的影响

由表3可知，当n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5时，反应收率最高，达到83.3%，继续增加三乙胺用量，收率趋于稳定。因此，选择n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5。

2.4 三氯氧磷的用量对反应结果的影响

n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5，控制其它条件不变，考察三氯氧磷用量对反应结果的影响，结果见表4。

表4 三氯氧磷的用量对反应结果的影响

由表4可知，三氯氧磷用量对反应结果影响很大，三氯氧磷量较少时，会使反应不完全从而使收率降低；三氯氧磷的量增加，目标产物的收率先增后降。因此，选择n(酰胺)∶n(三氯氧磷)=1∶1.1。

2.5 反应温度对反应结果的影响

n(酰胺)∶n(三氯氧磷)=1∶1.1，控制其它条件不变，考察反应温度对反应结果的影响，结果见表5。

表5 反应温度对反应结果的影响

由表5可知，温度对反应影响显著，随着温度的升高，产物收率明显增加。当反应温度过低时，反应速度慢，在给定的反应时间内，原料反应不完全导致收率较低；当温度过高时因目标产物容易发生分解而导致产物收率低。因此，反应温度以-5 ℃为佳。

2.6 滴加时间对反应收率的影响

反应温度为-5 ℃，控制其它条件不变，考察三氯氧磷滴加时间对反应结果的影响，结果见表6。

表6 滴加时间对反应结果的影响

由表6可知，滴加时间对产物收率影响明显。滴加速度快，时间短，产物收率较低，可能是因为三氯氧磷进行的脱水反应为强放热反应，过短的滴加时间导致放出大量的热，已发生副反应或目标产物分解。当滴加时间超过20 min时，延长滴加时间对目标产物的收率影响不大。因此，滴加时间以20 min为佳。

2.7 反应时间对反应收率的影响

反应温度为-5 ℃，控制其它条件不变，考察反应时间对反应结果的影响，结果见表7。

表7 反应时间对反应结果的影响

由表7可知，反应时间过短，使反应不充分直接影响目标产物的收率。反应时间过长，目标产物的收率未有明显的变化，这是因为反应时间过长有可能会生成副产物，或已生成的产物在磷盐存在下分解。因此，最佳反应时间为60 min。

2.8 沉降时间对反应收率的影响

反应时间为60 min，控制其它条件不变，考察加水后的沉降时间对反应结果的影响，见表8。

加冰水搅拌沉降的目的是使产物以晶体的形式析出，得到固体产物，同时使副产物磷酸盐等溶于水中，纯化产物。由表8可知，沉降时间以60 min为佳，继续延长沉降时间对提高目标产物的收率意义不大。

表8 沉降时间对反应结果的影响

2.9 产物表征

采用1H NMR、13C NMR和FT-IR等技术手段表征了所得产品，结果见图1～图3。

δ图1 对甲苯磺酰甲基异腈的1H NMR谱图

δ图2 对甲苯磺酰甲基异腈的13C NMR谱图

λ/cm-1图3 对甲苯磺酰甲基异腈的FT-IR谱图

3 结 论

研究了对甲苯磺酰甲基甲酰胺脱水合成对甲苯磺酰甲基异腈，在m(对甲苯磺酰甲基甲酰胺)=6 g，V(二氯甲烷)=30 mL，n(酰胺)∶n(三乙胺)∶n(三氯氧磷)=1∶5∶1.1，反应温度为-5 ℃，滴加时间为20 min，反应时间为60 min，沉降时间为60 min的较佳实验条件下，对甲苯磺酰甲基异腈的收率和纯度分别为83.3%和98.0%。其结构经FT-IR和NMR分析确证。

参 考 文 献：

[1] 刘长令. 防治灰霉病用杀菌剂的开发[J].农药，2000，39(3)：1-6.

[2] 王德心.对甲苯磺酰基甲基异氰在有机合成中的应用[J].化学试剂，1986，8(4)：222-232.

[3] SISKO J，MELLINGER M，SHELDRAKE P W，et al.An efficient method for the synthesis of substituted tosmic precursors[J].Tetrahedron Letters，1996，37(45)：8113-8116.

[4] KATRILZKY A R，DAI C，MUSGRAVE R P.Syntheses of imidazoles and pyrroles：betmic and tosmic as complementary reagents[J].Heterocycles，1997，44(1)：67-71.

[5] HOOGENBOOM B E，OLDENZIEL O H，VAN LEUSEN A M.Tosylmethyl isocyanide (tosmic)[J].Organic Syntheses，1977，57：102-103.

[6] 韩毓鼎，晏日安，蒋淑艳.合成对甲苯磺酰甲基异腈用溶剂的研究[J].化学试剂，1994，16(3)：188-189.

[7] 丁成荣，张朝阳，王现刚，等.对甲苯磺酰甲基异腈的合成[J].农药，2012，51(12)：869-871.