β-环糊精聚合物在药学领域的应用研究*

杨黎燕，谢婷婷，邢壮壮，韩 旭，苏 力，余丽丽

(西安医学院 药学院，陕西 西安 710021)

环糊精(简称CD)是淀粉经环状糊精糖基转移酶的水解作用后环和而成的一系列环状低聚糖的总称，通常由6到8个D-(+)-吡喃型葡萄糖单元结合成的环糊精研究得最多且具有重大实际意义，分别称为α-CD、β-CD和γ-CD[1]。环糊精呈锥形筒状结构，具有“外亲水，内疏水”的特殊性，其内腔可借助疏水性结合的范德华力全部或部分地包裹一些大小和形状合适的药物分子，并对被包合物有一定的手性影响，可改变其物理和化学性质。环糊精通过其外亲水，内疏水的两面性，把难以共溶的油和水联系起来，从而表现出神奇的妙用，同时它在分子识别中有着得天独厚的优势。环糊精可与许多无机、有机分子结合，改变被包合物的理化性质，具有保护、稳定、增溶客体分子和选择性定向分子的特性，因而在医药、食品、化妆用品、环境、化学检测、高分子合成等方面都有广泛的应用。下面主要介绍β-环糊精聚合物的制备和在药学方面的应用。

1 β-环糊精和环糊精聚合物简介

1.1 β-环糊精简介

β-CD的分子孔洞大小适中，可包合的客体物质应用范围广，生产成本低，并且在人体胃肠道中几乎不分解吸收，仅在盲肠和结肠中受消化酶及肠道细菌的作用降解成一种普通碳水化合物参与机体代谢，无蓄积作用，是一个理想载体。β-CD经过化学法或酶工程法修饰后得到的一系列功能化的改性衍生物，毒性和刺激性都能大大降低，大量急性慢性和毒性实验，致癌、致畸、致突变实验等证明其使用安全无毒[2]。这些优势使得β-CD在药物传递上发挥了重要作用，从而在药学领域中备受关注。

1.2 β-环糊精聚合物简介

β-环糊精聚合物(简称β-CDP)是在聚合物结构中引入β-CD单元，它既保留了β-CD自身的分子结构和包合、缓释控释的特点，又具备空间三维网络结构和高聚物良好的机械强度等性能[3-4]，除此之外，聚合物上的多个β-CD单元使前者具有特有的协同效应、邻基效应、交联剂效应和多价结合效应等高分子效应[5]，因此β-CDP对客体物质的选择性识别、吸附力和水溶性都得到有效的提高，为开发难溶药物给药系统提供了新载体材料。自从1965年solm[6]等第一次报道CDP的合成后，β-CDP的研究便进入白热化阶段，在医药、农业、日用化工、食品、环保等领域都有广阔的发展前景。CDP的结构和种类也逐渐复杂多样，几种典型的结构有交联型结构，线型结构，星型结构和聚轮烷型结构等。

2 CDP的制备

2.1 交联型CDP的制备

制备交联型CDP通常是由CD及其衍生物与已有的如环氧树脂、聚异氰酸酯等聚合物，或者具有双官能团甚至多官能团的化合物反应，这些化合物可以是醛、酸酐、异氰酸酯烯、丙基卤化物以及环氧化合物等小分子。大多数情况都是在碱性环境下，CD与交联剂环氧氯丙烷高分子化交联而成，影响这种CDP聚合度的主要因素有交联剂的用量、反应溶剂、体系的pH值和温度、搅拌速度和反应时间等。反相乳液聚合法即是在油溶性乳化剂和充分搅拌的条件下，加入非极性有机溶剂作为连续相，使聚合单体以微小液滴的形式分散在有机溶剂中，形成油包水型(W/O)乳液而进行聚合。制备过程可通过调节乳化剂的配比而得到具有较高β-CD含量的水溶性β-CDP。反相乳液聚合法还具有聚合时间短，产物相对分子质量高，粒径分布在较窄范围内，反应可以在较低温度下进行等特点。

2.2 线型CDP的制备

线型CDP中的CD既可位于聚合物主链，又可处于聚合物侧链，由于结构相对匀整，制备过程中易于控制其分子量排布，所以合成方法简单是它的优势所在。Srinivasachari[7]等通过“点击化学”的方法合成了主链上含有CD的聚合物，即利用Cu(Ⅰ)催化二叠氮化β-CD单体和双炔化寡乙烯胺的叠氮炔基加成反应，合成有较高分子量的线型CDP。一般有2种制备侧链含CD的CDP的方法：一种是先将CD经化学修饰或改性使其形成具有2个官能团，再在适当的条件下发生单体均聚，或是采用活性自由基聚合法使其与其它具有2个官能团的单体如丙烯酸、丙烯酞胺等共聚得到线性，但是CD分子上含有大量活性羟基，目前研究的难题就是如何制得乙烯基单取代的CD单体；另一种是通过功能化的CD衍生物与含有活性官能团的线型聚合物之间的取代反应合成，由于空间位阻效应，CD接枝密度高的聚合物很难制备得到。

2.3 星型CDP的制备

根据合成原理划分，可用“核引发”和“臂引发”的方法制备具有高度分支结构的星型CDP。前者是通过作为大分子引发剂的改性CD，引发甲基丙烯酸酯类单体的原子转移自由基聚合法(ATRP)制得以CD为核的星型CDP。后者制备的CDP臂长一致且可调，但CD与聚合物臂之间的修饰过程相对繁琐。

2.4 聚轮烷型CDP的制备

聚轮烷型CDP实际上是指多个CD单体的疏水空腔以串联方式串在高分子聚合物的长链上，长链两端再以大基团分子封端固定以防CD脱落的超分子结构，在外界刺激下CD可在长链分子轴上发生来回运动。聚轮烷型CDP可用于构建药物载体(如超分子水凝胶、超分子胶束、超分子纳米胶囊)、基因载体、形状记忆材料、抗凝血材料、DNA 裂解剂和胰岛素抑制材料等[8]。

2.5 载药CDP的制备

实验室一般用饱和水溶液法(共沉淀法)、研磨法(干混法)和超声法来制备载药CDP，除上述常用于实际操作的方法外，还有冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶液-搅拌法、液-液包封法、气-液包封法、混合溶剂法、旋转蒸发法、中和法和超临界流体法等[9]。

饱和水溶液法是目前最常用的研究方法，在包封成品挥发油或油状原料药品时比较简便，但包封需先提取的中药材挥发油时，工艺繁琐，耗时较长，且容易造成挥发油的损失。研磨法目前只适合少量手工操作，因费时费力不适用于工业化大生产，可采用快速简便的胶体磨法代替，胶体磨法最大的特点是温度低、耗时短。超声法使用超声波清洗机或超声波破碎仪，步骤简略，产率高。若产物溶于水或遇热易分解变色，但又要求得到粉末状载药CDP时，可用冷冻干燥法去除溶剂，所得产物外形疏松，溶解性好，可制成粉针剂。经高温干燥性质较稳定的物质可用喷雾干燥法制备，受热时间短，产率高。液-液包封法和气-液包封法省却了提取挥发油和再分散的过程，可减少挥发油的损失，大大缩短工艺时间，但气-液包封法的操作温度难以控制，液-液包封法更适合工业化生产。旋转蒸发法尤其适用于难溶性药物与水溶性大的CDP的制备。湿热敏感物质适合用包合温度低的超临界流体法制备，此法也解决了溶剂残留的问题。

3 β-CDP在药学领域的应用

3.1 β-CDP增溶作用

很多药物难溶于水甚至不溶于水，疗效则会受到其强烈疏水性的影响，因此能否提高药物疗效的关键就是如何增加其溶解度和溶出速率这两个基本理化性质。增加药物的溶解度也有助于制备药物制剂，减少服药剂量，改善药物的透皮吸收作用,促进药物快速崩解、分散和溶出，提高药物的生物利用度。β-CDP两亲性的特殊结构使其对疏水药物有增溶作用，并与客体分子的结构和性质有关，一般来说客体分子的水溶性越差，β-CDP促使客体药物分子水溶解度增加的程度就越大。例如难溶于水的格列吡嗪、布洛芬、阿昔洛韦和克拉霉素这4种药物，与在水中的溶解度相比较，在β-CDP的水溶液中它们的溶解度分别提高19.76、10.97、13.33、27.07倍[10]，因此增加疏水药物的水溶性成为人们研究水溶性β-CDP的兴趣所在。

3.2 β-CDP的药物控制释放

β-CDP对药物的包合可以达到药物贮存的效果，通过延长、延迟或控制药物的释放，保证药物在治疗部位的适当浓度，一般疏水修饰的β-CDP可以降低药物溶解速度，水溶性β-CDP可以显著增加药物在体内溶解速度。吴文娟[11]等用相溶解度法证明了盐酸小檗碱(BH)从β-CDP中的释放有明显的零级释放规律特性，属于稀释释放原理，且BH在pH =1.4条件下的释放速率比pH =7.4条件下快，表明β-CDP是理想的药物控制释放载体。Zhang[12]等制备的双亲水性共聚物β-CDP与聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)组装形成有温度响应性的超分子纳米胶束，药物体外释放分为初始突释和后续持续释放的过程，且温度影响释放速率的关系成“开-关”模式。

3.3 β-CDP对药物的稳定作用

大多数药物的化学性质不稳定，易光解、热解、潮解、挥发、升华、氧化和微生物分解变质，在化学、物理或生物方面发生改变，从而丧失部分或全部药效，甚至产生对人体造成伤害的有毒物质。若将这些药物用β-CDP包封后，减少药物与外界的接触，可以起到保护和稳定药效的作用。例如Luo Y C[13]等利用β-CDP包封当归制剂，避免了外界环境中空气和光线的影响，不仅大幅度地提高了制剂的贮存时间和质量，增加制剂的稳定性，保证了药物的疗效，还掩盖住当归制剂的不良气味。具有内酯环基团的喜树碱(CPT)在正常生理条件下容易水解开环生成羧酸盐，这种结构形式的CPT对细胞膜的亲和作用降低，膜渗透性差，从而药理活性急剧降低，失去抗肿瘤效果，同时还会对生物体产生不期望的毒性。Saetern等[14]对不同浓度β-CDP对CPT的水解影响做了统计，发现随着β-CDP浓度的增加CPT内酯环含量也略微有所增加。

3.4 β-CDP掩盖药物不良气味

某些药物(特别是中草药)具有嗅味不佳、苦涩味等特点，直接影响到患者的用药情绪，比如大蒜油具有强烈的恶臭和胃肠道刺激性，给患者和生产带来诸多不便，采用β-CDP进行包合后，其物理屏蔽作用能掩盖大蒜油的不良气味，经TLC和气相色谱分析表明，大蒜油β-CDP的质量与天然大蒜挥发油相似。β-CDP与大蒜油的结合不仅矫正了大蒜的臭味和刺激性，同时还保持了大蒜油原有的抗菌、降血脂、抗癌和抗衰老等独特功能。

3.5 β-CDP减少药物刺激

为了避免眼睛反射性的眨眼流泪而使药物清除过快，眼用制剂载体材料的眼部刺激性应当很弱，这就要求载体减少眼用药物的刺激性，增加眼用药物的渗透性，在滴眼剂中亲水性的β-CDP，便能显示出对眼睛的无毒性和良好的耐受性。有研究[15]以氢化可的松混悬液作为对照，将氢化可的松制成β-CDP载药水溶液，以局部给药形式施于兔眼，结果显示与对照组相比，氢化可的松β-CDP溶液的生物利用度提高了55%～75%，并大大减弱了药物的刺激。

3.6 β-CDP减低药物毒性

俗话说是药三分毒，大多数药物本身都具有一定的毒副作用，直接使用会给患者造成很大伤害，降低了患者的用药依从性。如果将这些药物与β-CDP包合后，可完全或部分遮掩药物分子中的某些基团，从而减低或消除药物对机体的某些毒副作用，便于药物制剂。张姝[10]等通过对β-CDP溶血性和急性毒性实验的考察，发现β-CDP在质量分数小于16%时溶血作用远小于β-CD，且小鼠对β-CDP的皮下和肌肉最大耐受量是成人的500倍和300倍，表明β-CDP的毒副作用基本消除。曾君萍等[16]以抗癌效果极佳的喜树碱为模型药物，发现β-CDP药物载体本身的细胞毒性较低，载药后也比纯喜树碱的毒性低。

3.7 β-CDP改善剂型方便储存

液体药物在定量和储存携带中容易遇到许多问题，尤其是中药挥发油组分容易丢失，化合物结构容易改变，单体成分易被污染，通过β-CDP载药能克服液态药物口服剂量不准确，携带不方便，有效成分易挥发等缺点，所以将液态药物粉末化是很多专家研究的热点，而β-CDP是重点研究对象之一。小儿止咳冲剂是由薄荷、陈皮、枳壳等中药材组成，其中挥发油为主要成分，原制备工艺是将挥发油直接喷洒到干燥颗粒上，改用β-CDP包合后能克服挥发油容易在贮存过程中损失，影响成品质量稳定性等缺点。

3.8 β-CDP靶向给药

在实际操作中，人们可以根据实际需求来设计β-CDP，使其同时有多个亲水区或疏水区和识别位点，具有特定的结构和功能。基于β-CDP和胰岛素的相反电荷吸引力和聚合物的协调效应，Zhang[17]等运用阳离子β-CDP实现了对胰岛素的体内运输，为了保护在胃内酸性条件下胰岛素的体内运输，又用纳米颗粒包裹聚合物，这样实现了靶向定点给药，从而减少运输过程中的损耗。

4 β-CDP在其它领域的应用

随着人们对β-CDP越来越多的关注，对其的研究也在不断深入，现如今β-CDP在化妆品、食品、农业生产、环境保护和化学工业等领域中都有广泛应用[18]。β-CDP的开发和应用研究正处于大规模发展期，今后β-CDP将会有更多的新用途和不可估量的前景。

4.1 β-CDP在化妆品中的应用

β-CDP刺激性小、致敏性弱、保湿性好，可作为去味剂、稳定剂和乳化剂等用在化妆品原料中。β-CDP包合香精可延长留香时间，减少香精对皮肤的刺激，避免皮肤感染炎症的发生。它还可促进亲脂性物质溶于以水为基质的产品，解决有效成分易氧化而失去活性等问题。

4.2 β-CDP在食品中的应用

β-CDP作为食品添加剂也广泛应用于食品工业中，如保护食品成分不被光、热、氧分解，选择性复合、隔离或螯合特定成分，提高和改善食品的组织结构，消除食品中苦味和恶臭味，保持食品的风味，以及用作食品包装材料等。

4.3 β-CDP在农业中的应用

在农业中已得到广泛应用的农药大多数属于疏水性农药，易被土壤胶体吸附，导致其在土壤中传输、降解困难，从而造成农药的积累。农药在水体、果蔬等方面的残留也引起人们的高度重视，快速准确的检测农药残留量已成为当今研究的一个重点。β-CDP在分解农药残留物方面已显示了其巨大的潜力，在农药制剂中作为助剂以及应用在农药污染物治理方面，都具有重要的理论意义和实用价值。

4.4 β-CDP在环境保护中的应用

在环境保护方面，β-CDP主要用于环境监测和消除有害物质两方面。三废的排放给我国的环境带来了严重污染，且其成分复杂较难处理，借助β-CDP对环境污染物分子的包结络合作用，在一定条件下还可以直接和重金属离子配位生成多核金属化合物，可将环境污染物包结富集，实现消除环境中的污染物和有害物质，同时β-CDP也有易回收的特性。

4.5 β-CDP在化学中的应用

近年来对CD主客体分子识别和CDP自组装等功能的研究，为分析检测和分离纯化提供了更多的理论和方法。作为主体的CD对客体一般都具有较高的识别能力，β-CDP在化学分析中能改善体系的选择性。若将目标物质或者探针分子放入到CD的疏水性空腔后，由于电极表面或刚性结构的改变，有可能产生电信号或光信号的变化，这些变化的信号可用来实现对复杂目标生物体内的各种分子的检测。作为一种优良的受体分子，β-CDP可结合磁性纳米颗粒从而有效地实现物质的分离与纯化，也可作为气相色谱和液相色谱的固定相，基于β-CDP特定的空腔结构和固有的手性本质，借助β-CDP与外消旋体中2种构型不同的亲和性，成功地实现对一些位置异构体或手性化合物进行分离。

5 结束语

β-环糊精聚合物用作药物控制释放载体已是当今环糊精及其衍生物研究中最活跃和发展速度最快的方向之一，其增加溶解度和溶出度，提高稳定性和生物利用度，掩盖药物的不良臭味，降低刺激性和毒性，定点靶向给药等优良性质在药学领域得到广泛的应用，并在其它各个领域中也显示出巨大的市场前景。虽然β-环糊精聚合物的研究已经得到了日新月异的发展，但技术上的诸多困难亟待解决，目前大多数研究仍停留在实验阶段，较少应用于工业生产，现阶段药学工作者的任务旨在进一步提高β-CDP的收率和与药物的包合率，减少原辅料消耗和降低生产成本。随着研究的深入，相信β-CDP将会深入更多领域更深层次的应用，从而造福人类。

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