HER-2低表达乳腺癌的临床病理特征及预后*

张自然,杨奕,夏光发,王洁

嘉兴大学医学院附属嘉兴妇幼保健院乳腺科(浙江嘉兴 314000)

乳腺癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤,在导致女性癌症死亡的原因中,位居首位,对女性健康构成严重威胁[1]。人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)是乳腺癌中最重要的生物标志物之一,预测和治疗的意义重大。根据免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)和原位杂交(insituhybridization,ISH)的结果,被分为 HER-2 阳性和 HER-2 阴性两种[2]。过去只有 HER-2 阳性患者能从传统的抗 HER-2 治疗中获益[3]。随着研究的不断深入,发现 HER-2 阴性乳腺癌患者的肿瘤细胞表面也可表达少量的 HER-2 受体分子,但却无法从经典的抗 HER-2治疗中获益[4]。目前,这部分患者仍被归为激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)中,其治疗也仅限于HR阳性乳腺癌和TNBC的治疗,这对于精准治疗而言尚显不足[5]。随着新一代抗体药物偶联物(antibody-drug conjngates,ADC)的问世,尤其是德喜曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan,T-DXd,DS-8201)在 HER-2 低表达乳腺癌患者疗效的确立,HER-2低表达或可能成为新的乳腺癌靶向治疗亚型[6-7]。HER-2低表达乳腺癌患者IHC为1+或2+且ISH为阴性。在HER-2低表达乳腺癌细胞膜上有50万～100万个HER-2受体分子,这些HER-2受体分子也是潜在的治疗靶点[8]。T-DXd可以通过非典型的药理学机制杀伤HER-2低表达肿瘤细胞,使得以往在抗HER-2治疗中无法获益的HER-2低表达乳腺癌也显示出良好的生存获益。HER-2低表达乳腺癌也不同于HER-2零表达(IHC为0)乳腺癌,HER-2低表达时肿瘤细胞具有特定的生物学特性,并且在治疗和预后方面也表现出不同的差异[9]。了解 HER-2低表达及HER-2零表达乳腺癌的差别,对于精准靶向治疗具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集我院2015年1月1日至2022年12月30日收治的762例乳腺癌患者,进行回顾性队列分析。年龄27～87岁,平均(52.99±10.53)岁。纳入标准如下:(1)组织病理学诊断为浸润性导管癌;(2)术前未进行新辅助治疗;(3) HER-2阴性:IHC为 0、1(+),2(+)时通过荧光原位杂交检测显示HER-2阴性;(4)具有完整的临床病理及随访资料。排除标准如下:(1)术前接受过新辅助治疗或其他相关治疗;(2)既往乳腺癌病史或伴发其他恶性肿瘤;(3)伴有远处转移的乳腺癌;(4)HER-2阳性:IHC 为 3(+),2(+)时通过荧光原位杂交检测显示HER-2阳性。

本研究经嘉兴市妇幼保健院伦理委员会审查通过(嘉妇保伦审2023研第021号-快)。

1.2 方法

1.2.1 临床病理特征信息收集 在 HER-2阴性乳腺癌患者,依据 HER-2不同表达强度,将其分为 HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌。收集临床病理特征信息包括:患者手术时的年龄;手术时间;Ki67指数;HER-2表达;雌激素受体(estrogen receptor,ER)表达;孕激素受体(progesterone receptor,PR)表达;分子分型;月经状态;体质指数(body mass index BMI);肿瘤直径;组织学分级;腋窝淋巴结状态。对所收集资料进行回顾性队列分析。

1.2.2 HER-2评估标准 IHC 检测:(1)0:无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色(图1A、B);(2)1+:>10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色(图1C);(3) 2+:有两种情况,第一种为>10%的浸润癌细胞呈现不完整和(或)弱至中等强度的细胞膜染色,第二种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色且 ISH 阴性(图1D、E);(4)3+:>10%的浸润癌细胞呈现强、完整、均匀的细胞膜染色[10](图1F)。

注:A、B:ISH 0; C:ISH 1+; D、E:ISH 2+; F:ISH 3+

CSCO指南提出了HER2低表达乳腺癌的概念,HER2低表达:IHC:1+或者 2+且 ISH 阴性[11]。

1.2.3 免疫组化指标 术后通过IHC对手术标本进行组织学分析,如ER和(或)PR阳性的定义是≥1%的肿瘤细胞染色为阳性[12]。ki67指数以30%为界分为高、低表达两组。HR阳性乳腺癌定义为ER和/或PR阳性和HER-2阴性[13],TNBC 定义为 HER-2、ER 和 PR 阴性[14]。

1.2.4 术后随访 所有入选患者术后均进行门诊或者电话随访,随访至 2023年1月1日或患者死亡。观察终点为无病生存时间(disease free survival,DFS)和总生存时间(overall survival,OS)。DFS 为术后到出现局部复发或远处转移、继发其他恶性肿瘤或末次随访的时间,OS 为术后至任何原因导致的死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件和Graph-pad Prism 8.0绘图软件。单因素分析中计数资料采用频数和百分比描述。采用2检验比较临床病理特征在HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌中的差异。将单因素分析中差异有统计学意义的指标进行二元logistic回归分析发现HER-2低表达乳腺癌的独立影响因素。生存分析采用 Kaplan-Meier法估计DFS和OS,组间比较用Log-rank检验。采用COX回归分析进行单因素和多因素的预后分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者的临床病理特征与HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌之间的关系

2.1.1 HER-2低表达乳腺癌可疑影响因素的单因素分析 入组的762例乳腺癌患者中,HR阳性乳腺癌有587例,TNBC有175例。HR阳性乳腺癌中HER-2零表达有171例,HER-2低表达有416例。TNBC中HER-2零表达有66例,HER-2低表达有109例。HR阳性乳腺癌患者临床病理特征中的年龄、BMI、月经状态、腋窝淋巴结状态与HER-2分组比较差异无统计学意义(均P>0.05),而肿瘤直径(P=0.003)、组织学分级(P=0.002)、Ki67指数(P=0.001)与HER-2分组比较差异有统计学意义。TNBC患者临床病理特征中的年龄、BMI、月经状态、肿瘤直径、Ki67指数与HER-2分组比较差异均无统计学意义(均P>0.05),而腋窝淋巴结状态(P=0.049)和组织学分级(P=0.035)与 HER-2 分组比较差异有统计学意义。结果见表1。

表1 临床病理特征在HER-2 低表达与 HER-2 零表达乳腺癌患者间的比较 例(%)

2.1.2 HER-2 低表达乳腺癌可疑影响因素二元 logistic 回归分析 基于以上单因素筛查发现的可疑影响因素,继续进行二元logistic回归分析。在HR阳性乳腺癌患者中发现组织学分级(95%CI:0.905～2.250,P=0.126)和 Ki67指数(95%CI:0.988～2.361,P=0.057)不是HER-2低表达乳腺癌的独立影响因素。肿瘤直径是HER-2低表达乳腺癌的独立影响因素(95%CI:1.003～2.265,P=0.048)。在TNBC患者中发现组织学分级(95%CI:0.948～3.693,P=0.071)和腋窝淋巴结状态(95%CI:0.896～3.517,P=0.100)不是 HER-2 低表达乳腺癌的独立影响因素。结果见图2。

图2 HER-2 低表达乳腺癌可疑影响因素二元 logistic 回归分析

2.2 HER-2 低表达和零表达乳腺癌患者 DFS 和 OS 比较 到随访截至时,在HR阳性乳腺癌患者中,HER-2低表达患者有1例患者局部复发;3例患者远处转移;2例继发其他恶性肿瘤;随访期间无患者出现死亡事件。HER-2零表达患者有2例患者局部复发,其中1例随访期间死亡;6例患者远处转移,其中2例患者随访期间死亡;1例继发其他恶性肿瘤;其余患者随访期间均存活。DFS和OS为1～93个月,中位随访时间34个月。HER-2 低表达和HER-2 零表达乳腺癌患者术后DFS(2=0.718,P=0.397)和OS(2=2.138,P=0.144)差异无统计学意义。在TNBC患者中,HER-2低表达患者有2例患者远处转移,其中 1例随访期间死亡;1例继发其他恶性肿瘤;其余随访患者随访期间均存活。HER-2 零表达患者无复发事件,患者随访期间均存活。DFS和OS为2～93个月,中位随访时间34个月。HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌患者术后DFS(2=2.064,P=0.151)和 OS(2=0.769,P=0.380)差异无统计学意义。结果见图3。

注:A、B:HR 阳性乳腺癌患者 HER-2 低表达和零表达DFS 和 OS 的生存曲线;C、D:TNBC 患者HER-2 低表达和零表达 DFS 和OS 的生存曲线

2.3 HR 阳性乳腺癌和 TNBC 患者术后生存分析 对可能影响HR阳性乳腺癌和TNBC患者DFS和OS的因素进行单因素分析,只有肿瘤直径(95%CI:1.642～14.102,P=0.004)和Ki67指数(95%CI:1.367～10.865,P=0.011)是影响HR阳性乳腺癌DFS的可疑因素。其余单因素分析结果差异无统计学意义(均P>0.05)。利用COX回归分析,肿瘤直径(95%CI:1.320～11.754,P=0.014)和Ki67指数(95%CI:1.044～8.559,P=0.041)是HR阳性乳腺癌患者DFS的独立影响因素。结果见图4。

图4 HR阳性乳腺癌患者术后DFS单因素和多因素COX生存分析

3 讨论

以T-DXd为代表的新一代ADC药物,改变了HER-2低表达乳腺癌原有的诊疗策略。HER-2低表达乳腺癌逐渐成为人们研究的热点。该研究介绍了HER-2低表达与HER-2零表达乳腺癌患者临床病理特征上的差异,以及预后生存状态。

目前HER-2低表达乳腺癌患者在我国的比例并不低,根据我国一项多中心临床回顾性分析显示,HER-2低表达乳腺癌患者的比例高达50%以上[15]。在我们研究中纳入了762例患者,其中有525例HER-2低表达乳腺癌患者,超过了总数的二分之一。有流行病学数据显示,在HER-2低表达乳腺癌中,根据HR状态进行分层,HR阳性乳腺癌占80%,TNBC占15%～20%[16]。在我们的入组患者中,TNBC患者仅占HER-2低表达乳腺癌患者的20.76%。与相关研究成果相符。

过去的分析研究指出,HER-2低表达与HER-2零表达乳腺癌在临床病理特征上存在差异[9]。以往的队列研究发现,HER-2低表达作为一种侵袭性肿瘤标志物,与组织学分级较差,以及增殖率较高有明显关系。在我们的研究中发现,在某些临床病理特征上,HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌是没有差别的。在HR阳性乳腺癌中肿瘤直径、组织学分级、Ki67指数与 HER-2分组比较差异有统计学意义(P<0.05),二元 logistic 回归分析显示只有肿瘤直径是 HER-2低表达乳腺癌的独立影响因素(P<0.05)。在TNBC中腋窝淋巴结状态和组织学分级与HER-2分组比较差异有统计学意义(P<0.05),二元logistic回归分析显示两者并不是 HER-2 低表达乳腺癌的独立影响因素(P>0.05)。

关于HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌与预后相关的各种回顾性研究,结果是相互矛盾的。Schettini等[17]根据HR状态对比HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌,发现无论HR状态如何,这两组患者的预后在统计学上并无明显差异。不过,Denkert等[9]也曾报道了HER-2低表达和HER-2零表达乳腺癌的预后,根据他们的研究,HER-2低表达乳腺癌的预后明显优于HER-2零表达乳腺癌,特别是在 TNBC患者中。一项荟萃分析结果显示,HER-2低表达乳腺癌患者的DFS和OS较长[18]。在我们的研究中发现,在HR阳性乳腺癌患者中,复发的仅有15例,死亡的仅有3例。在TNBC患者中,仅有3人发生复发,1人发生死亡事件。HER-2低表达和零表达乳腺癌患者术后DFS和 OS差异无统计学意义(均P>0.05)。在HR阳性乳腺癌和TNBC患者术后生存分析结果发现,只有肿瘤直径和 Ki67 指数是HR阳性乳腺癌患者DFS的独立影响因素。其余单因素分析差异无统计学意义(均P>0.05)。

综上所述,该队列研究的结果表明HER-2低表达与零表达乳腺癌患者在临床病理特征上存在差异。随着新一代ADC药物的问世,HER-2 低表达乳腺癌的治疗模式可能在未来得到改变。目前,与HER-2低表达乳腺癌相关的 ADC 药物临床试验仍在持续进行中,我们也期待着更多HER-2低表达乳腺癌临床靶向治疗数据的发布,为HER-2低表达乳腺癌患者带来更多生存获益。

利益相关声明:所有作者均声明不存在任何利益冲突。

作者贡献说明:张自然负责实验设计、实施和论文撰写;杨奕和夏光发负责提供数据;王洁指导论文写作修改。