西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案对晚期NSCLC的疗效及肿瘤标志物的影响*

马明瑛,康议心,王军旗,张治业

河南科技大学第一附属医院 1肿瘤内科,2耳鼻喉科(河南洛阳 471000)

恶性肿瘤是全球范围内严重危害人类生命健康和生活质量的恶性疾病之一,其中肺癌因其全球高发病率和高病死率备受关注[1-2]。流行病学资料显示,肺癌全球发病率在11%左右,病死率在18%左右[3-4]。据统计,所有肺癌患者中非小细胞肺癌(NSCLC)患者占比高达85%,NSCLC患者的5年生存率极低,仅为16%[5-6]。目前,西黄胶囊三线及以上方案治疗晚期 NSCLC患者的临床试验鲜有报道。此外,癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白片段 19(CYFRA 21-1)、糖类抗原199(CA199)及癌抗原125(CA125)[7]均是目前欧美肿瘤专家组和我国临床医务工作者共同推荐的原发性NSCLC标志物。上述指标的联合检测可以增强肺癌临床疗效评价的特异度和敏感度[8]。因此,本研究针对西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗晚期NSCLC患者的临床效果进行评价,并探究其对患者血清肿瘤标志物的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月至2021年9月我院肿瘤科收治的60例确诊为晚期NSCLC并且愿意在我院接受治疗的患者为研究对象,采用随机数字表法将其分为对照组和研究组。其中,对照组患者共30例,全部采用白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗,男19例、女11例,年龄30～70岁,平均(58.71±6.05)岁,具有吸烟史者17例、无吸烟史者13例,腺癌患者23例、鳞癌患者7例,TNM分期标准Ⅲ期患者10例、Ⅳ期患者20例;肺癌病程1～4年,平均(2.47±0.52)年;研究组患者共30例,全部采用西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗,男21例、女9例,年龄31～69岁,平均(57.94±7.22)岁,具有吸烟史者18例、无吸烟史者12例,腺癌患者24例、鳞癌患者6例,TNM分期标准Ⅲ期患者9例、Ⅳ期患者21例;肺癌病程1～4年,平均(2.32±0.64)年。

纳入标准:(1)18岁≤年龄≤70岁;(2)病理确证为Ⅲ、Ⅳ期;(3)实体病灶(可测量的)≥1个;(4)经二线标准治疗方案及以上治疗失败者;(5)靶向药物相关驱动基因阴性,或靶向治疗耐药,或靶向治疗不耐受者;(6)采用美国东部肿瘤协作组(ECOG)量表进行体能状态评分[9],0分≤ECOG评分≤2分者。

排除标准:(1)患有精神性疾病,无法配合治疗者;(2)患有严重肝肾疾病者;(3)预测生存时间低于3个月者;(4)ECOG评分>2分者;(5)不愿意接受研究中的治疗方案者。

我院医学伦理委员会对本研究进行会议审议(伦理编号2019-024),并批准该研究的进行,且所有参与研究的NSCLC患者及其主要家属均已告知风险并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者在治疗第1个周期内每天进行血压监测,每周进行血常规和肝肾功能检测。每周期治疗前和末周期治疗1个月后均采血进行CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1等肿瘤标志物检测。首个治疗周期结束采用影像学检查评估首次疗效。3个治疗周期结束作为近期疗效观察终点,之后所有患者每个月进行1次电话随访,随访截止时间为2022年3月31日。

1.2.1 对照组 使用白蛋白结合型紫杉醇治疗方案。注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(商品名:艾越,江苏恒瑞医药股份有限公司生产,产品批号:21040550,国药准字H20183378,规格:100 mg。)260 mg/m2体表面积,静脉滴注,30 min用完,1次/3周。3周为1个治疗周期,治疗周期≥3。

1.2.2 研究组 采用西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇方案治疗。白蛋白结合型紫杉醇治疗方案同对照组,西黄胶囊(商品名:万邦医药,河北万邦复临药业有限公司,产品批号:93572301,国药准字Z20153041,规格:0.25 g)2 g/次,口服,2次/d,用药至化疗结束。

1.3 观察指标 (1)采用实体肿瘤疗效评价标准1.1版进行近期疗效和远期疗效评价[10],评价结果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。近期疗效在治疗3个周期后以客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)进行评价,其中ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100.0%。远期疗效以中位无进展生存(mPFS)和总生存期(OS)作为评价指标,其中PFS 指从随机化开始至患者出现肿瘤进展或任何原因死亡的时间,OS指从随机化开始至患者出现任何原因死亡的时间。(2)治疗前后血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1标志物水平。(3)采用WHO发布的抗癌药物常见毒不良反应分级标准(0～Ⅳ级)进行治疗方案的不良反应评价[11]。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 对两组患者性别、年龄、体质指数(body mass index,BMI)、吸烟史、病理类型、TNM分期以及肺癌病程等一般基线资料进行分析,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者近期疗效评价结果 在治疗3个周期后进行近期疗效评价,研究组患者近期疗效客观有效率ORR值36.67%,近期疾病有效率DCR值为76.67%,对照组患者近期疗效客观有效率ORR值13.33%,近期疾病有效率DCR值为50.00%,两者ORR与DCR值相比均差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效评价结果 例(%)

2.3 两组患者远期疗效评价结果 在随访期结束进行所有患者的远期疗效进行评价,研究组患者远期疗效mPFS值为(6.35±2.02)个月,OS值为(9.77±3.13)个月,对照组患者远期疗效mPFS值为(3.11±0.94)个月,OS值为(5.79±1.98)个月,两者mPFS与OS值相比差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者远期疗效评价结果 月

2.4 两组患者血清肿瘤标记物治疗前后变化 两组患者治疗前血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1水平基本无差异(P>0.05)。治疗末周期结束1个月后,与同组治疗前相比,两组患者治疗后血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1含量均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);且与对照组相比,研究组患者治疗后血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1含量降低更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清肿瘤标记物治疗前后变化

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 在治疗和随访期间,两组患者药物不良反应主要表现为毛细血管增生症、胃肠道反应、中性粒细胞减少、肝肾损害、药物热、甲状腺功能减退和脱发等。与对照组患者相比,研究组患者毛细血管增生症和甲状腺功能减退的发生率稍高,差异有统计学意义(P<0.05),而中性粒细胞减少、血小板减少、胃肠道反应的发生率明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),在脱发、神经系统损伤、肝肾毒性和发热的发生率虽有降低,但差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者对发生的不良反应均能够耐受,经针对性处理后,不良反应基本都有好转。见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较 例

3 讨论

NSCLC在早期无明显临床症状,临床筛查手段也缺乏准确性,基本无法实现早期诊断,患者确诊时大多为中晚期,并发生明显明显转移[12-13]。因此,临床上晚期NSCLC患者已无法完全治愈,只能通过化疗、放疗、靶向药物治疗等综合措施,最大程度延长患者生存时间,改善患者生活质量,并避免药物不良反应发生[14-16]。美国国立综合癌症网络发布的关于NSCLC的临床实践指南中推荐:以铂类为基础的双药方案是一线标准方案,以培美曲塞或其他分子靶向药物为代表的药物是二线标准方案,而三线及以上治疗方案指南中尚无推荐的标准方案[17-19]。

临床研究报道,与单纯化疗相比,采用中医药联合化疗治疗方案的患者其生存期延长更明显,患者获益更多,表明中医药联合化疗可能是NSCLC患者理想的治疗策略。

中医认为,非小细胞肺癌发病与阴阳气血失和、正气不足,瘀血阻滞、邪毒内蕴有关,病邪积于肺脏,功能失调,脉络阻塞,最终形成肺部病块。中医在治疗非小细胞肺癌上,讲究辨证结合、整体和局部协调,共同平衡阴阳、提高免疫力,进而稳定病情和改善预后。西黄胶囊是我国原研的中药制剂,由《外科全生集》中创西黄丸改进而成,方中成分为牛黄、麝香、没药和乳香。中医学认为,牛黄含胆固醇、怒牛磺酸、胆酸等多种成分,能够清热解毒;麝香散发香味,能够通经络、相中止痛、芳香开窍;没药能够活血化瘀止痛、消肿生肌;乳香能够活血化瘀、升级止痒、活血止痛和保护胃黏膜,上述各药协同解毒散结、消肿止痛,共同抑制非小细胞肺癌细胞的生长、增殖和转移,并减轻化疗不良反应。本研究结果表明,在近期疗效方面,西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗组患者ORR值为36.67%、DCR值为76.67%,与单纯性白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗患者ORR值、DCR值相比,效果明显,与文献[20]报道趋势基本一致。在远期疗效方面,西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗组患者mPFS为(6.35±2.02)个月、OS为(9.77±3.13)个月,与单纯性白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗患者mPFS、OS相比,效果明显,与文献[20]报道趋势基本一致。由此说明,西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗的患者具有良好的近期和远期疗效。

本研究对西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗对晚期NSCLC患者血清肿瘤标志物的影响,结果发现,联合用药组患者血清CA125、CEA、CA199、CYFRA 21-1水平较单纯性白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗患者下降更为明显。由此提示,西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案可有效抑制肿瘤的进展,降低 肿瘤标记物水平。在此次随访中发现,较单纯性白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案组,联合用药组血液系统毒性、胃肠道反应的发生率更低,脱发、神经系统损伤、肝肾毒性和发热的发生率基本无差别,但上述不良反应均未危及患者生命,对症处理后均获得好转。由此提示,西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗晚期NSCLC的安全性良好。

综上所述,在晚期NSCLC患者三线及三线以上方案治疗中,西黄胶囊联合白蛋白结合型紫杉醇具有更好的近期和远期疗效,并且可以明显降低血清中肿瘤标志物水平,延缓肿瘤疾病进展,且毒性小、安全性良好。本研究结果在一定程度上为靶向药物相关驱动基因阴性,或靶向治疗耐药,或靶向治疗不耐受的晚期NSCLC提供一种新的治疗思路。但是,由于本研究样本量较小,需要更多大样本、多中心的临床研究加以证实。

利益相关声明:所有作者无相关利益冲突。

作者贡献说明:马明瑛、张治业负责课题设计与论文撰写;王军旗负责病例收集与统计分析;康议心负责病例收集与论文修改。