LncRNA NEAT1在过敏性鼻炎中的研究进展*

梁红宇,刘晓玲

内蒙古自治区人民医院科研管理科(内蒙古呼和浩特 010017)

过敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一种由应变原引起的以免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)为主导的鼻黏膜Ⅰ型变态反应性疾病。患者常伴有阵发性喷嚏、流涕、鼻腔瘙痒、鼻阻塞、结膜充血、水肿等临床症状,严重影响其生活质量。据相关数据显示,全球已有超过5亿的AR患者[1]。Katelaris等[2]调查显示,非洲、亚太地区、澳大利亚等非西欧及北美国家人口的AR患病率在过去10年中整体呈上升趋势。随着我国工业的飞速发展,环境污染问题导致国民接触到的过敏原及触发因素不断增多,AR发病率也呈上升趋势[3]。AR是特应性个体因吸入花粉、尘螨和动物皮屑等过敏原后(变应原)后主要由免疫球蛋白E(IgE)介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。在 AR 发病过程中固有免疫细胞(如鼻黏膜上皮细胞)和适应性免疫细胞发挥关键的作用。AR的病因十分复杂,其致病机制尚处于研究阶段。积极探索AR相关发病机制,可为AR的防治提供可靠的理论基础。近年来,已有研究表明长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)作为疾病新的生物标志物和治疗靶点。lncRNA转录长度超过200 nt,无蛋白编码能力,但可参与基因表达调控系统,是调节炎症免疫反应的关键因子,并影响细胞生长发育,参与多种疾病的发生及进展[4]。长链非编码RNA(long non-coding RNAs,lncRNA)是一类不翻译成多肽的长度长于200 nt的RNA,在基因转录或表观遗传调控中发挥重要作用,参与细胞分化、胚胎发育和代谢等多种生物学过程。lncRNAs作为内源性调节分子,调控关键基因的mRNA表达水平,参与病理信号通路,其异常表达在许多人和动物疾病的发生、发展中被发现,在人类许多免疫疾病中起着重要作用。长链非编码RNA核富集转录本1(long noncoding RNA nuclear-enriched abundant transcript 1,LncRNA NEAT1)与炎症小体激活、促趋化因子生成等关系密切,被证实与哮喘、红斑狼疮等过敏性疾病相关[5-6]。而AR与哮喘具有相似的病理生理过程,推测LncRNA NEAT1可能也参与AR病理过程。本研究就LncRNA NEAT1与AR之间的关系进行综述。

1 AR的致病机制及治疗现状分析

最早的研究认为AR属于特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应范畴,后有学者提出,AR是一种由体外环境作用导致机体Th1/Th2免疫失衡所引起的鼻腔黏膜变应性炎症反应[7]。AR生理机制涉及抗原呈递细胞(antigen presenting cells,APC)、T辅助细胞(helper T cell,Th)及众多细胞因子,并形成复杂的网络,其中的具体作用机制还处于研究阶段[8-9]。

AR的治疗目的为维持临床控制,即控制临床症状,减少疾病对生活造成的影响。尽管AR的治疗手段丰富,包括避免接触应变原与非特异性刺激物、药物治疗、应变原特异性免疫治疗、手术干预等,但依旧有很多AR患者治疗效果不佳。积极探究AR致病机制,在提高临床AR防治效果中具有重要意义。

2 LncRNA在过敏性鼻炎中作用

LncRNA是无蛋白质编码能力的RNA分子,但可参与机体多种生理过程。LncRNA在调控Th2反应中的作用研究提示其可能在AR的发病机制中发挥重要作用。一项研究表明,AR鼻黏膜与非过敏性患者鼻黏膜中共有76个存在差异的lncRNAs[10]。如有学者发现,LncRNA GAS5可通过调节miR-495促进Th2分化,加重AR症状[11]。LncRNA ANRIL能促进白细胞介素(IL)-6、IL-17等炎性因子释放,激活B细胞免疫反应,通过多种信号通路上调IgE表达,促进AR发生[12]。LncRTL1也可能通过调控基因参与AR的致病机制[13]。

关于LncRNA在AR中的作用机制,研究者通过LncRNA芯片分析显示过敏性鼻炎患者共表达的2259个lncRNAs,其中上调1033个,下调1226个,此外,LncRNA-mRNA共表达网络包含143个网络节点,包括76个LncRNAs和67个mRNAs,其中117对呈正相关,108对呈阴性。GO和通径分析结果表明,LncRNAs共表达的mRNAs丰富了与AR发育相关的多种生物学过程和细胞信号通路,如正向调节IL-13分泌、FcεRI信号通路和核因子-κΒ(NF-κB)信号通路[14]。有研究表明,LncRNA及miRNA可能通过早期鼻黏膜上皮细胞损伤、T辅助细胞分化及激活、树突状细胞的抗原提呈、肥大细胞脱颗粒等机制参与了AR的发生及发展[15]。LncRNA还可通过与嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、杯状细胞、纤毛细胞等相互作用,共同参与AR发病过程。此外,LncRNA还可通过与转录因子相互作用、调节免疫反应中炎症因子表达等途径调控AR炎症反应[16]。综上,多种LncRNA可通过多种途径参与AR发生及发展。LncRNA nuclear-enrichment transcript 1 (LncRNA NEAT1)是一种常见LncRNA,参与炎症小体活性的激活,并在炎症相关刺激下促进趋化因子的产生,参与多种炎症相关疾病。有报道称lncRNA NEAT1通过抑制mir-124介导的信号通路促进卵巢癌细胞和鼻咽癌的发生、发展[17]。据报道,LncRNA NEAT1是多种疾病中多种细胞因子分泌升高的潜在因素[18]。Li等研究表明lncRNA NEAT1通过与miR-124的相互作用参与哮喘加重,有可能成为提高哮喘恶化风险和严重程度的新生物标志物[19]。也有研究表示lncRNA NEAT1与AR风险和严重程度的增加有关,以及增强的炎症状态[20]。然而,NEAT1介导AR进展的机制仍有待确定

3 LncRNA NEAT1简介

LncRNA NEAT1位于染色质11上,是核副斑点重要的组成成分,既往研究仅发现NEAT1在稳定细胞核内mRNA,参与基因调节中发挥作用。但近年来,逐渐有研究发现NEAT1在各种肿瘤及炎性活动中也发挥功效[21]。

大量研究表示NEAT1在多种恶性肿瘤中表达异常,并可通过miRNAs调节各种恶性肿瘤的发生与发展,且与恶性肿瘤数量、肿瘤转移、临床分期、浸润程度等病理参数之间存在一定的联系[22-25]。有研究证实LncRNA NEAT1可作为竞争性内源RNA,与miRNAs一同作用,调控癌因子表达,参与恶性肿瘤发生及发展[26-27]。

关于NEAT1与炎性活动的关系,有研究报道在肺炎细胞模型中,NEAT1能抑制炎性细胞因子的产生,并通过激活Toll样受体4(TLR4)与NF-κΒ信号传导通路,降低脂多糖诱导的炎症损伤[28]。Wang等[29]研究发现,敲低脓毒症诱导的心肌损伤小鼠LncRNA NEAT1水平可通过抑制TLR2/NF-κΒ信号通路改善小鼠心功能缺血症状,降低心肌细胞凋亡率及坏死程度,并提出LncRNA NEAT1有望成为心肌损伤的潜在靶标。Wang等[30]研究表示,LncRNA NEAT1可通过miR-27a-3p/TAB3轴调节脓毒症诱导的急性肾损伤大鼠肾脏炎症反应,抑制肾脏细胞凋亡。金曌等[31]研究发现,银屑病患者病变皮肤组织内LncRNA NEAT1呈高表达,且其表达量与疾病活动程度、炎症因子表达量等呈正相关。有研究表示,LncRNA NEAT1可通过形成Paraspeckle,间接参与调控炎症反应相关通路,诱导炎症因子表达[32]。Li等[33]研究表示,哮喘急性发作期患者血浆中LncRNA NEAT1表达水平明显高于哮喘缓解期,且LncRNA NEAT1含量与哮喘急性加重严重程度、炎性细胞因子水平呈正相关,与肺通气功能呈度相关,提示其可成为哮喘恶化风险评估的新生物标记物。而哮喘与AR的发病机制、病理学改变等方面极为相似,推测LncRNA NEAT1也与AR之间关系密切。

4 LncRNA NEAT1与过敏性鼻炎之间的关系

目前,关于NEAT1与AR之间关系的报道并不多。在Wu等[34]研究发现lncRNA NEAT1的表达促进了Th2细胞的激活,进一步加剧了Th1/Th2细胞之间的失衡。Th1/Th2失衡是AR风险增加的主要原因。Wang等[35]研究发现,与非特应性梗阻性打鼾患者相比,AR患者鼻甲黏膜中LncRNA NEAT1水平升高,而其靶标miR-21、miR-124、miR-125a水平下降,且LncRNA NEAT1水平与miR-21、miR-125a呈负相关,并证实LncRNA NEAT1及其靶标(miR-21、miR-125a)与AR发病风险、疾病严重程度、局部炎症反应之间关系密切。Wu等[36]研究表明,AR患儿外周血单核细胞中LncRNA NEAT1及其靶标miR-125a水平异常,且LncRNA NEAT1在诊断AR中具有良好的价值。Wang等[37]研究发现,AR患者鼻腔黏膜中NEAT1含量高于非AR患者,且NEAT1含量与患者症状严重程度之间呈正相关,此外,其还通过体外实验发现敲低NEAT1可弱化外泌体导致的人鼻上皮细胞(HNCE)的凋亡及炎症反应,并证实NEAT1可通过miR-13/NR511A4轴调节IL-2诱导的HNCE细胞功能障碍。

关于LncRNA NEAT1对AR的具体病理作用机制,有研究指出,Th1/Th2失衡是AR发病的主要危险因素,而LncRNA NEAT1会促进STAT6信号通路活化,并通过该通路诱导Th细胞向Th1分化,导致Th1/Th2失衡[38]。此外,作为LncRNA NEAT1的靶标,miR-125a可调节Th1/Th2细胞稳态,并通过稳定信号传导与转录激活子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)活性激活剂抑制炎症反应与免疫应答[39]。而AR患者体内往往存在LncRNA NEAT1上升、miR-125a下降的失衡表现,进而促进Th1/Th2失衡,诱导AR发病。

还有研究推测LncRNA NEAT1可能通过促进巨噬细胞内炎症小体产生及活化,增加半胱天冬酶-1介导的促炎细胞因子分泌量,启动AR过敏性炎症过程。LncRNA NEAT1还会减少巨噬细胞M1促炎型表达,促进M2抗炎性表达,使得过敏性炎症反应失活,进而参与AR发病及病情发展。AR患者LncRNA NEAT1水平与miR-21及miR-125a表达间呈负相关,推测LncRNA NEAT可能通过抑制miR-21及miR-125a表达,降低上呼吸道的抗炎作用,增强促炎性因子水平,加重IgE过敏性炎症反应,加重AR临床症状[40]。还有研究表示,LncRNA NEAT1会通过释放组织胺削弱上皮屏障功能,促进平滑肌收缩及黏液分泌,加重过敏症状[41]。但关于LncRNA NEAT1与AR病理机制之间的具体关系,还需进行更多的试验与更深入的探讨。

5 展望与小结

当前研究表明AR患者存在LncRNA NEAT1上调现象,Lnc RNA NEAT1可能通过免疫抑制、炎症反应等参与AR发生,影响AR症状严重程度,有望成为AR的潜在标志物,但其中的具体作用机制尚处于研究阶段。随着芯片技术及测序技术的不断发展,LncRNA在AR中的价值将不断被发掘,LncRNA NEAT1参与AR的具体作用机制也将逐渐明确。

利益相关声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献说明:梁红宇负责文献收集及论文撰写;刘晓玲负责论文阅读修订、论文终审,为课题前期开展提供部分科研经费。