甲状腺静态显像定量参数与格雷夫斯病131I治疗后3个月内发生甲减的关系*

王梓延, 杨世坚, 李光明, 许妙瑜

广州医科大学附属第六医院、清远市人民医院核医学科(广东清远 511518)

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是由多种病因引起的体内甲状腺激素分泌过多，以全身多系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病，其中格雷夫斯病(Graves disease，GD)最为常见，占80%以上[1]。131I治疗GD的方法日趋成熟，具有安全、便捷及不良反应小等优点，但有部分患者治疗后会发生甲状腺功能减低症(简称甲减)，其中1年内出现的甲减称为早发甲减[2]。经过积极治疗的早发性甲减患者大部分能治愈，若未及时给予替代治疗，则会导致甲减加重，并需终身应用甲状腺激素[3]。既往研究[4]指出GD甲亢131I治疗后12～14周左右是易发生早发甲减的时间段，而最新的131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2021版)[5]推荐放射性131I治疗后1～3个月复查，对于某些病情较重或临床表现变化较大者则需密切观察，若患者发生甲减则行甲状腺激素替代治疗至达到稳定状态。因此充分了解GD患者131I治疗后3个月内发生早发甲减风险的影响因素，对高风险患者密切观察并及时行激素替代治疗，从而改善患者预后具有重要临床意义。本研究拟应用logistic回归模型，探析GD患者131I治疗后发生早发甲减的影响因素，论证其对治疗早期(3个月内)早发甲减的预测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取我院2020年12月至2021年7月间使用131I治疗的GD患者136例，男47例，女89例，年龄11～87岁，年龄40.5(32.0，54.8)岁。纳入标准：临床确诊为GD，均为首次发病，病程在1年内，131I治疗前未经其他治疗手段进行治疗，且临床随访资料齐全的患者。排除标准：剔除失随访、资料不全、多次131I治疗者以及合并其他疾病的患者。本研究经本院临床试验伦理学委员会批准(IRB-2020-044)。

1.2 治疗前准备 停用含碘和其他影响甲状腺摄131I的药物/食物至少2周。131I治疗前抽血化验FT3、FT4、TSH、TgAb、TPOAb及TRAb水平，以及行甲状腺摄131I率测定(131I由成都中核高通同位素股份有限公司提供，国药准字 H10983121)和Na99mTcO4甲状腺静态显像(Na99mTcO4由广州市原子高科同位素医药有限公司提供，国药准字H10973062)。通过摄131I率测定试验获得甲状腺2、24 h摄131I率。通过甲状腺静态显像图像后处理获得甲状腺重量。131I给药剂量按以下公式计算：给药剂量=[计划剂量(MBq/g)×甲状腺重量(g)]/甲状腺最高摄碘率，其中131I计划给予剂量为2.59～4.44 MBq/g(70～120 μCi/g)。治疗前签署知情同意书，告知131I治疗相关注意事项。

1.3 甲状腺静态显像检查方法及图像分析 显像仪器为德国西门子公司生产的SymbiaIntevo Bold双探头SPECT/CT，配低能通用型准直器，能峰140 keV，窗宽±15%。显像剂Na99mTcO4规格为185 MBq/支。一般情况下静脉注射给药20～30 min进行，取仰卧位，肩下垫一枕头，颈部呈过度伸展状，充分暴露甲状腺部位。常规采集前位像。扫描后图像传送至西门子SPECT/CT后处理工作站，进入“Thyroid Uptake”程序，根据要求依次输入满注射器活性(Full Syringe Activity)、空注射器活性(Empty Syringe Activity)和校准系数(Calibration Factor)，从而获得甲状腺摄锝率、面积、体积、重量，见图1。

图甲状腺静态显像

SIMENS处理工作站均采用Allen法，图像处理均由同一位医师测定，并由2位高年资核医学医师对甲状腺核素平面显像图像进行定量分析，沿着甲状腺外缘手动勾画ROI，将左右两侧所显影的甲状腺全部包括在内，从而得到甲状腺双叶面积。摄锝率=甲状腺组织勾画边缘内净放射性计数率与注入体内药物的净放射性计数(满针计数-空针计数)的百分比[6-7]。

甲状腺核素平面显像计算甲状腺体积的公式为:V=(π/3)*b2*(c/2)，其中b为甲状腺叶的水平轴长度，c为甲状腺叶的垂直轴长度，因此：

左叶体积(cm3)=(3.14/3)×左叶的水平轴长度2×(左叶垂直轴长度/2)

右叶体积(cm3)=(3.14/3)×右叶的水平轴长度2×(右叶垂直轴长度/2)

总体积(cm3)=左叶体积(cm3)+右叶体积(cm3)

甲状腺核素平面显像计算甲状腺重量的公式为：

左叶重量(g)=0.323×左叶垂直轴长度(cm)×左叶面积(cm2)

右叶重量(g)=0.323×右叶垂直轴长度(cm)×右叶面积(cm2)

总重量(g)=左叶重量(g)+右叶重量(g)

参考文献方法，以甲状腺计数最高像素计数的22%为阈值设立甲状腺感兴趣区(ROI)，然后将其拷贝到右胸部近纵膈处，计算这两个ROI计数的比值，获得甲状腺/胸部放射性摄取比值，即摄锝比[8]。

1.4 随访方案 所有患者131I治疗后1～3个月复查(常规治疗后3个月检测甲功，若有临床甲减症状则提前检测)，随访截止日期为2021年10月31号。甲减诊断标准：FT4<正常值下限，TSH>正常值上限，FT3<正常值下限或者正常范围(无论患者有无甲减症状)。详细收集记录包括患者性别、年龄、甲状腺摄锝比、摄锝率、面积、体积、重量、TRAb、TgAb、TPOAb、服131I量、2 h和24 h摄131I率，以及服131I后3个内甲减发生情况。

1.5 logistic模型建立 以131I治疗后3个月内是否发生甲减作为因变量，logistic回归赋值Y分别为1和0，当Y=1为131I治疗后3个月内发生甲减；Y=0为131I治疗后3个月内没有发生甲减。将131I治疗前临床特征作为自变量建立logistic模型，采用Enter法。自变量定义：X1代表性别(1为男性，0为女性)；X2代表年龄(岁)；X3代表摄锝比；X4代表摄锝率；X5代表甲状腺面积(cm2)；X6代表甲状腺体积(cm3)；X7代表甲状腺重量(g)；X8代表TRAb(单位IU/L，范围0～1.75 IU/L，0为阴性，1为1.76～40 IU/L，2为>40 IU/L)；X9代表TgAb(单位IU/mL，范围0～115 IU/mL，0为阴性，1为116～4 000 IU/mL，2为>4 000 IU/mL；X10代表TPOAb(单位IU/mL，范围0～34 IU/mL，0为阴性，1为35～600 IU/mL，2为>600 IU/mL；X11代表服碘量(mCi)；X12代表2 h摄131I率；X13代表24 h摄131I率。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件，采用Enter法进行logistic 回归分析。对单因素 logistic回归分析所得有统计学差异的参数进行预测GD131I疗后3个内发生甲减的ROC分析，同时把有统计学差异的参数进行多因素logistic回归分析，从而得出回归模型。检验水平α=0.05，以<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素 logistic回归分析 摄锝比、摄锝率、甲状腺重量、面积和体积和24 h摄131I率是GD131I疗后3个月内发生甲减的影响因素(Wald值分别为12.459、21.305、6.129、6.319和8.483，均P<0.05)。见表1。

表1 单因素logistic回归分析结果

图2 预测GD 131I治疗后3月内发生甲减的ROC分析

2.3 多因素 logistic回归分析 把单因素 logistic回归分析有意义因素进行多因素logistic回归分析。见表2，结果显示筛选出2个自变量(摄锝率和24 h摄131I率)，模型为：Logit(P)=3.17-0.109X4-0.032X13。最终得到的logistic模型具有统计学意义，2=38.171，P<0.001。该模型能够正确分类77.2%的研究对象。模型的敏感度为60.4%，特异度为86.4%，阳性预测值为70.7%，阴性预测值为80.0%。

3 讨论

GD的发生与自身免疫有关，属于器官特异性自身免疫性疾病，是甲亢最常见的原因，可发生在任何年龄段[9]。据统计，GD的全球女性患病率为3%，男性为0.5%[10]。放射性碘(radioiodine，RAI)治疗被认为是治疗成人GD甲亢的最安全、最简单、最便宜和最方便的治疗方法[11]。然而，GD甲亢放射性131I治疗后甲状腺功能减退往往发展迅速，80%的患者在8～12周会出现明显的甲减症状[12]。因此有学者[13]建议在131I治疗后尽早进行甲功化验检测，从而对治疗后甲状腺功能水平进行评估。然后，目前较少探究早期(3个月内)早发甲减的影响因素，因此本研究主要探析GD患者131I治疗后发生早发甲减风险的影响因素，论证其对治疗早期(3个月内)早发甲减的预测价值。

表2 多因素logistic回归分析结果

3.1 24 h摄131I率与GD131I治疗后3个月内发生甲减的关系 甲状腺摄碘率(thyroid radioactive iodine uptake，RAIU)是GD疾病状态的综合测量方法，与甲状腺当前状态及疾病活动状态有关，同时24 h RAIU是指导给药剂量和预测GD患者131I治疗结果的一个相当可靠的测量试验工具[14-15]。Yang等[16]研究表明，24 h碘摄取量较低，早期发生甲减的概率则较高，推测原因是较低的24 h碘摄取量会导致131I计算剂量增加，从而引起甲状腺功能降低。本研究单因素及多因素 logistic回归分析示24 h RAIU均得出上述文献一致结论，结合研究结果建议24 h摄131I率≤80.7%的GD患者131I治疗后应进行早期甲状腺功能化验检测，需密切观察甲减症状。

3.2.1 甲状腺重量、面积和体积参数与GD131I治疗后3个月内发生甲减的关系 甲状腺静态显像可根据在前位甲状腺影像获得甲状腺面积和左右两侧甲状腺的平均高度，实现对甲状腺重量的估计。Hu等[22]的研究表明较小的甲状腺重量往往是发生早发甲减的危险因素，与本研究结果一致。甲状腺面积为甲状腺显像轮廓内的像素数乘以像素大小，如果甲状腺的形状定义明确，则使用固定的阈值估计甲状腺边界，如陈盼等[8]的研究中，以甲状腺计数最高像素计数的22%为阈值设立甲状腺感兴趣区。本研究采用手动绘制感兴趣区域以获得面积数据，防止因甲状腺形状不规则所致自动分割误差。

3.2.2 甲状腺摄锝率和摄锝比参数与GD131I治疗后3个月内发生甲减的关系 甲状腺摄锝率是甲状腺功能的一种体现，其数值高低表达的是甲状腺滤泡上皮细胞钠-碘同向转运器(NIS)的活性。摄锝率受图像采集影响较小，其数值的大小与甲状腺摄锝功能直接相关[24]。本研究多因素logistic回归分析示低摄锝率是3个月内发生甲减的独立危险因素，同时ROC比较结果显示当摄锝率≤9.7%时，对应AUC最高，为0.798(95%CI: 0.721～0.862)，表明摄锝率在各指标中预测能效最好。而摄锝比是甲状腺与胸部放射性摄取比值，有研究[10]结果表明131I治疗前甲状腺摄锝比<26.0的男性患者甲减发生率更高，认为摄锝比低时甲状腺接受131I照射时间长，更易导致甲减。而本研究结果亦显示较低的摄锝比会导致131I治疗后3个月内发生甲减，且Cut-off值为≤20.79。前述研究主要阐明格雷夫斯病患者经过131I治疗后摄取减低与早发永久甲减的关系，而本研究目的为探讨GD患者131I治疗后3个月内发生早发甲减的影响因素，及时行激素替代治疗以改善患者预后，两研究对患者观测结局和样本纳入标准上具有差异，从而导致阈值有差异。

3.3 本研究局限性 首先，尽管利用SPECT/CT仪器可提高影像学图像的清晰度与精准度，更方便准确测定计算甲状腺相关数据，但随着核医学检查方法的发展改进，核素平面显像逐渐常规用于甲状腺大小的测定中，具有准确性高、安全性高的优势[25]。考虑到辐射防护的最优化，本研究仅使用甲状腺平面显像技术进行研究。其次，甲状腺平面显像技术在准确估计甲状腺肿或不规则形状的腺体方面具有一定局限性，仍有待进一步实验研究；最后，本研究是基于回顾性资料的单中心性研究，存在无法避免的选择偏倚，需要更多的大样本前瞻性多中心研究对本研究中的logistic模型进行验证。

综上所述，我们的研究表明，摄锝比、摄锝率、甲状腺重量、面积和体积和24 h摄131I率是GD131I治疗后3个月内发生甲减的影响因素，其中低摄锝率和低24 h摄131I率是独立危险因素。根据这些指标能有效预测甲减发生率，对高发生风险患者密切观察并及时行激素替代治疗，从而改善患者预后。

利益相关声明：本文不涉及任何相关利益冲突。

作者贡献说明：王梓延负责研究数据的统计和论文的撰写；杨世坚负责命题的提出、论文的审阅；李光明负责研究方案的设计；许妙瑜负责数据资料的收集。