哮喘相关炎症介质研究现状*

时间：2024-07-28

王珊珊, 石慧莉, 范海婷, 李溦, 黄永莲, 杨一民△

1福建中医药大学第二临床医学院(福建福州 350122)； 2福建中医药大学附属厦门市中医院儿科(福建厦门 361009)

哮喘，又称支气管哮喘，是一种由多种细胞因子和炎症介质介导的，以气道炎症、气道重塑及气道高反应性为特征的免疫变态反应性疾病[1]。近年来，哮喘的发病率逐渐升高，已成为最常见的慢性呼吸道疾病之一，其诱因多样，变应原多为吸入性，以幼儿及儿童为多发人群，临床上以反复发作的喘息、咳嗽、胸闷、气促等症状为主要表现。目前多认为炎症介质在哮喘发生、发展过程中对影响慢性气道炎症、高反应状态及气道重塑有着重要作用，有研究[2-3]表明，哮喘发病以气道炎症为主要特征，而T淋巴细胞活化后的效应T细胞因其是启动和扩大气道炎性反应的直接因素，也成为哮喘发病的关键，故多种炎症介质通过调节Th1和Th2细胞的分化，引起Th2细胞功能亢进，Th1细胞功能抑制，从而导致Th1/Th2细胞水平失衡，成为哮喘急性发作的重要原因之一。现综述近年来哮喘相关炎症介质研究现状如下，以期为哮喘的防治及科研提供思路和参考。

1 细胞因子

1.1 白细胞介素(interleukin, IL) IL是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，可由多种细胞产生，同时作用于多种细胞，在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化及炎症反应中起重要作用[4]。在哮喘的发生、发展过程中，部分IL参与促进哮喘的发生，亦有部分IL抑制其发病，这些IL相互作用，共同参与哮喘的发生、发展。

1.1.1 IL-4与IL-13 IL-4与IL-13在哮喘发病时均具有促进气道炎症的作用,其作用途径基本相同。IL-4是Th2细胞的代表性细胞因子，是一种多功能炎性介质，主要参与变态反应和支气管平滑肌的收缩,可促进B细胞增殖活化，同时促使Th0细胞向Th2细胞转化，刺激机体生成炎症介质并释放，促进IgE的产生和嗜酸性粒细胞的浸润，从而导致气道高反应性，加重哮喘的炎症反应[5-7]。IL-4亦可作用于肥大细胞，肥大细胞是组胺等炎症介质的重要来源，是介导Ⅰ型超敏反应的重要效应细胞，IL-4可通过促进肥大细胞增殖、分化，释放组胺，进而启动并促进炎症细胞的聚集和趋化[8-9]。同时，IL-4对免疫球蛋白的合成、炎症细胞的趋化和浸润也有一定的促进作用，故在哮喘发生、发展过程中，IL-4也可通过以上机制进而导致炎症细胞在气道内聚集，增加气道的高反应性。而IL-13是一种多效能细胞因子，在人体内可以作用于上皮细胞和平滑肌细胞，直接促进IgE的合成，导致气道高反应性、小气道结构重建和黏液产生。有研究[10-11]表明，大量的IL-13作用于肺部，会引起炎症细胞大量增加，其中以巨噬细胞和嗜酸性粒细胞尤为明显，而大量的嗜酸性粒细胞在气道内聚集、浸润，会引起并加重气道炎症，甚至导致炎症的反复迁延。

1.1.2 IL-6与IL-5 IL-6是目前发现的生物学活性最广泛的细胞因子，有抗病毒活性，同时具有促炎和抗炎作用，是哮喘发病过程中气道炎症反应的重要调节介质，可诱导Th2细胞产生IL-4、IL-5，进而诱导B细胞分泌IgE，调节机体的免疫应答，诱导全身的急性炎症因子释放，参与哮喘急性期反应[12-15]。IL-6还可抑制上皮细胞的合成，进而导致气道黏膜受损，引起慢性气道炎症，导致哮喘发作[16]。IL-5是嗜酸性粒细胞分化和生存的关键性细胞因子，而嗜酸性粒细胞是哮喘发生时重要的炎症细胞。IL-5能调节嗜酸性粒细胞的功能，诱导嗜酸性粒细胞增殖、活化，促进其聚集到气道黏膜，引起黏膜损伤，导致气道发生炎性反应[2]。尤其在小儿哮喘的气道炎性反应中，IL-5可刺激呼吸道上皮细胞，从而释放炎性介质，引起喘息。同时IL-5可以使嗜酸性粒细胞持续浸润，促进其他炎症细胞聚集，并与IL-4协同作用刺激B细胞产生IgE，引起气道高反应性[17-18]。

1.1.3 IL-10与IL-12 IL-10是一种抗炎性细胞因子，具有抑制促炎细胞因子的作用，主要来源于血中单核细胞和组织中的巨噬细胞。喻昌利等[19]研究显示，在哮喘的发病过程中，IL-10起负向调节作用，即通过抑制IgE的生成，进而抑制炎症的发生、发展，从而抑制哮喘的发作。IL-12是Th1型细胞因子，主要由单核巨噬细胞、B细胞产生，同IL-10，具有抗炎的作用，主要参与介导细胞免疫，可以诱导嗜酸性粒细胞的凋亡和肥大细胞的活化，使炎性细胞的释放减少，从而减轻气道的炎性反应[20]。高毅云等[21]临床研究发现IL-12能够抑制Th0细胞向Th2细胞的分化，同时促进Th0细胞分化成Th1细胞，使Th1型细胞因子的分泌增多，增加机体的细胞免疫功能，进而改善哮喘患者细胞失衡的现象。王袁等[22]通过研究IL-12对哮喘小鼠发病的影响发现，IL-12能够抑制哮喘小鼠炎症细胞的浸润和气道高反应性，同时降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IgE等的表达，促进抗炎因子IL-10的表达。因此，IL-10、IL-12在哮喘发生、发展过程中均起着重要的负向调节作用，这两种细胞因子的缺乏是引起哮喘的重要因素之一。

1.1.4 IL-18与IL-2 IL-18和IL-2均由 Th1细胞分泌，其中IL-18具有多种生物学活性，可诱导细胞产生多种细胞因子，造成免疫失调。目前已发现，IL-18可以诱导Th1细胞分泌IL-2、γ干扰素(IFN-γ)等细胞因子，其中IL-2作为T细胞生长因子，可以抑制Th2细胞分泌和IgE产生，进而达到抑制哮喘发作的作用。IL-18也能诱导Th2细胞分泌其他多种细胞因子，使血管活性物质释放，引起血管痉挛，导致气道高反应性，进而导致哮喘发作[13]。汪玲等[11]用酶联免疫吸附法测定哮喘患者急性发作期治疗前后的血清浓度与健康对照者血清浓度相比，提示IL-18在哮喘发作的病理机制中发挥了重要作用。然而根据目前研究现状来看，IL-18在哮喘中具有复杂的作用，其作用机制尚不明确。李燕等[23]研究显示,哮喘患者的血清中IL-18水平较正常人升高，且与IL-13水平呈正相关，提示IL-18能够加强Th2细胞免疫应答，导致Th1/Th2细胞水平失衡，促进或加重哮喘发生。但近年来，我国有学者[24]研究发现，IL-18具有抑炎作用，能够减轻哮喘的发作。

1.1.5 IL-17与IL-8 IL-17主要由近年来被新命名的一类辅助性CD4+T 细胞Th17分泌，是T细胞诱导炎症反应的启动因子，对中性粒细胞具有强大的趋化作用，可以刺激内皮细胞、表皮细胞及成纤维细胞等多种细胞，使其分泌多种细胞因子，进而参与炎症反应，扩大炎症效应[25]。Wong等[26]研究表明，在哮喘患者中外周血活化的Th17细胞增加。施宇衡等[27]研究也发现，过敏性哮喘患者外周血Th17细胞增加，且与IL-17水平呈正相关，并主要存在于中重度患者中，提示IL-17可能是加重哮喘症状的关键因素之一。同时，IL-17还可以促进支气管各类细胞的活化，使IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等细胞因子高表达，其中IL-8是中性粒细胞的趋化因子，而IL-6和G-CSF则可促进中性粒细胞增殖，几者共同作用，在哮喘的慢性气道炎症中发挥重要作用[27]。另一方面，IL-8还可诱导合成其他IL，促进炎症因子的大量合成，作用于气道，使气道黏膜脱落，黏液分泌增加和毛细血管通透性增加，加重哮喘发作[16]。故IL-17与IL-8协同作用，可促进中性粒细胞浸润，加重炎症反应，引起气道高反应性，诱导和加重哮喘症状。

1.1.6 其他目前报道的IL已有30余种，除上述IL外，还有部分IL与哮喘发作有密切关系，但因其主要作用机制尚不明确，存有一定争议。如IL-9可作用于多种炎症细胞，增加哮喘发病时的气道高反应性[28]；IL-33可诱导多种细胞因子分泌，促进血管活性物质的释放，引起气管痉挛，增加气道高反应性[29]；IL-35能抑制细胞因子的表达，减轻哮喘发病的炎症反应[30]；IL-25可以调节气道炎症，改变肺结构，参与哮喘发病过程中的气道重塑[30]等。

1.2 干扰素(interferon, IFN) IFN分为两型，Ⅰ型具有抗病毒作用，而在免疫调节中发挥作用的则是Ⅱ型IFN，其中参与哮喘发生、发展的主要以IFN-γ为主。杨国玉等[31]临床研究发现，rIFN-γ能够降低血清中总IgE浓度，阻止气道的Ⅰ型变态反应，提示IFN-γ在哮喘发作中发挥了重要作用。IFN-γ为Th1细胞分泌的代表性细胞因子，是一种气道的炎性介质，主要介导炎症反应，能抑制IL-4的合成，减少IgE的合成，促进IgG的生成，同时调控嗜酸性粒细胞的活化、聚集，抑制炎症细胞，在哮喘发作时起保护作用[24]。

1.3 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) TNF是一种使肿瘤细胞直接坏死的细胞因子，根据其来源与结构的不同，可分为TNF-α和TNF-β，近年来多项研究显示，TNF-α与哮喘发作关系更为密切，主要由单核巨噬细胞、自然杀伤细胞等分泌[32]。TNF-α参与诱导炎症因子及其相关酶和受体的合成，通过刺激呼吸道血管内皮细胞，释放血小板活化因子，促进炎症细胞在气道内聚集、活化，引起气道炎症反应，导致哮喘的发病。其本身亦可分泌并释放炎症介质，引起气道痉挛、毛细血管通透性增加和气道黏膜水肿，加重炎症反应，增加气道的高反应性，诱导哮喘的急性发作和持续发展[9,11,13]。

1.4 集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF) CSF可促进不同发育阶段的造血干细胞增殖、分化，根据其作用范围不同，可分为G-CSF、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF，又称IL-3)4类[32]。其中G-CSF主要由T淋巴细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等分泌，可促进嗜酸性粒细胞向肺内聚集并成熟、分化，进而释放炎性递质，引起气道内皮损伤，血管渗透性增高及气道黏膜水肿等一系列病理反应，导致气道反应性增高，参与哮喘发作[33]。GM-CSF是一种多向性和多效性细胞因子，主要来源于T、B淋巴细胞、巨噬细胞等，可以促进嗜酸性粒细胞产生、成熟和活化，增加嗜酸性粒细胞的黏附性和浸润能力，亦有助于巨噬细胞的成熟和分化，对哮喘气道炎症的发生发展具有重要作用[34]。

1.5 趋化因子(chemokines) 趋化因子在炎症反应和免疫应答中起着非常重要的作用，对炎性细胞具有趋化作用，其中CXC和CC两大类与哮喘发病密切相关，可以诱导炎性细胞迁移至气道炎症部位聚集浸润，导致气道黏液增多，气道高反应性增加[9]。其中CCL19及CCL21是趋化因子中的重要组成部分，可使呼吸道树突状细胞传递抗原信号至Th细胞，引起Th细胞分化及大量炎性因子释放，加剧气道炎症反应，导致哮喘症状加重[35]。

1.6 生长因子(growth factor, GF) GF广泛存在于机体内各组织，是一种刺激细胞生长活性的细胞因子，可通过自分泌或旁分泌的方式分泌，调控细胞的生长、增殖、分化，其中在哮喘发病过程中主要有转化生长因子-β1(TGF-β1)及血管内皮生长因子(VEGF)起到主要作用。张如幸等[2]研究发现，在哮喘急性发作期时，TGF-β1水平明显升高，提示TGF-β1水平失衡可能在哮喘发病的过程中发挥作用。TGF-β1是强力致纤维化细胞因子，主要参与哮喘发病过程中的气道重塑过程，但其水平变化在哮喘发病中的影响尚不明确。VEGF是刺激血管生成的重要信号蛋白，可增加血管的通透性，促进血管再生和内皮细胞增殖，引起气道发生重构，亦可促进IL-8的表达，加重气道炎症反应，影响哮喘的反复发作[36]。

2 脂类炎症介质

2.1 白三烯白三烯是哮喘发病过程中重要的炎症介质，由花生四烯酸代谢产生，其受体广泛分布于人体气道，可促进气道黏液分泌，支气管平滑肌收缩，毛细血管通透性升高，引起气管痉挛，气道高反应性增加，导致气道阻塞，亦可增加炎性细胞在气道内浸润，这些作用共同导致哮喘发病过程中气道的可逆性阻塞和炎症的长期存在[6，37]。

2.2 脂联素与瘦素脂肪组织能分泌产生大量的炎性细胞因子，引起气道炎症的加重,其主要细胞因子包括脂联素、瘦素等。脂联素是一种多肽类的激素，可抑制TNF-α、IL-6等细胞因子，具有抗炎作用，而瘦素可以作用于人体多部位的各种细胞，能够调节能量平衡，促进Th1型细胞因子的产生，在哮喘发生时发挥作用[13,38]。

3 补体

补体是一组存在于人和动物体液及细胞表面的血清蛋白质，经活化后具有生物活性，具有炎症介质、杀菌、免疫等作用，可介导免疫和炎症反应，其中补体C3和C4在血清中含量明显高于其他补体分子，是补体系统的核心[39]。补体C3、C4可刺激大量炎症介质形成，增强免疫损伤效应，参与气道炎症反应，诱导和加重哮喘症状；亦可引起气管平滑肌损伤，诱发支气管痉挛，导致气道重塑[40]。

4 其他炎症介质

除上述炎症介质外，尚有一些报道和研究较少的炎症介质可能也参与了哮喘的发病。如P物质和神经激肽A可引起气道黏液分泌和气道平滑肌收缩，扩大哮喘的炎症反应，使哮喘症状加重[41]；肥大细胞在多种细胞因子作用下释放的组胺，可引起炎症细胞聚集、血管内皮细胞收缩等，诱发和加重哮喘[8]；黏附分子可促进炎症细胞的浸润及活化，而致气道高反应性增加[10]等。