3D打印圆柱形模板在局部晚期宫颈癌近距离治疗中的宫旁剂量覆盖*

张丝雨, 杨勇琴, 徐寒子, 武雅琴, 张彬, 吴一凡, 陆谔梅, 朱必清, 翟振宇, 孙丽, 孙志华△

南京医科大学附属肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、江苏省肿瘤防治研究所 1放疗物理技术中心， 2妇放科(江苏南京 210009)

局部晚期宫颈癌具有肿瘤体积大、位置偏心、形态不规则、宫旁受侵等特点。在局部晚期宫颈癌治疗中采用腔内联合组织间插植技术(intracavitary/interstitial，IC/IS)具有提高靶区剂量，减少正常组织剂量的优势[1-2]。目前IC/IS标准化施源器主要以乌得勒支和Vienna环形施源器在临床实践中最为常见，然而IC/IS标准施源器固定的插植孔位置和方向在临床使用时仍存在一定的局限，当肿瘤体积>40 cm3且伴有远端宫旁浸润(浸润范围超过宫旁1/2)时，标准施源器的宫旁剂量覆盖范围明显下降[3]。近年来3D打印技术在宫颈癌治疗领域蓬勃发展。相较标准施源器，3D打印模板插植针的设计更为灵活，尤其是斜行插植路径的引入具有重要意义，能够改善标准施源器的宫旁剂量覆盖[4]。在各种类型的3D打印模板中，多通道圆柱形模板设计简洁、易于临床操作，加之圆柱形状更易被亚洲女性所适应，被广泛运用到局部晚期宫颈癌的近距离治疗当中[5-6]。目前对于3D打印圆柱体模板的宫旁剂量覆盖问题鲜见报道，本研究回顾了大体积(>40 cm3)伴宫旁浸润的局部晚期宫颈应用3D打印圆柱形模板引导的IC/IS近距离治疗，并设计了虚拟Vienna环形施源器计划，比较二者剂量学差异，评价3D打印圆柱体模板的宫旁剂量覆盖。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2021年2月起至2022年6月之间于江苏省肿瘤医院放疗行3D打印圆柱体模板引导的IC/IS近距离治疗的局部晚期宫颈癌患者24例，年龄41～78岁，中位年龄56岁。组织病理学检查有鳞状细胞癌21例，腺癌3例。按照国际妇产科联盟(FIGO，2018)分期标准，有ⅡB期2例，ⅢB期16例，ⅣB期6例。根据椭球体公式(宽×厚×高×π/6)计算，患者外照前肿瘤平均体积78.25 cm3(范围40.21～137.69 cm3)，均>40 cm3，外照后肿瘤平均体积41.95 cm3(范围19.56～106.43 cm3)，均伴有宫旁浸润，见表1。所有患者均接受同步放化疗，体外照射剂量45～50.4 Gy。经江苏省肿瘤医院伦理委员会批准进行(江苏省肿瘤医院伦理委员会2022科-004)。所有患者签署知情同意书。

表1 肿瘤浸润范围 例(%)

1.2 预计划设计与制作 根据患者阴道伸展性和肿瘤解剖部位选择直径3或3.5 cm的设计参考模板，高温消毒后固定于患者体内，进行预计划定位CT图像采集。将CT影像传输至Oncentra治疗计划系统(v4.6，核通医科达，荷兰)和Mimics 3D建模系统(v17.0，Materialise，美国)，后者用于3D打印模板建模。结合外照射前后核磁共振影像(MRI)及妇科检查结果确定靶区范围。物理师根据靶区形态以及周围危及器官(OARs)位置排布虚拟插植针路径，以完成处方剂量和OARs剂量限制为目标设计插植针分布、角度和深度。模板设计时应注意斜行针出模口应尽量位于阴道上部，每一层面中插植针间距最大不应过大以避免产生剂量冷点。植入角度定义为宫腔管中心轴与针轴的夹角。

1.3 3D打印圆柱体模板制作 截取虚拟针道首尾端、出/入模板层面的CT图像并与Mimics 3D建模系统中相同坐标CT层面配准以确定针道坐标，重建施源器模板的三维模型和针道，将模型文件(.STL)传输到3D打印机采用立体光固化成型法(Stereo lithography Appearance，SLA)打印成模，打印材料为医用光学树脂。

1.4 治疗实施 患者外照射的第5周开始第1次近距离放疗。CT影像采集引导近距离放疗，扫描CT前向膀胱中注入50 mL生理盐水+7 mL复方泛影普胺，用于在CT图像上清晰显示膀胱壁和脂肪间隙的分界。宫颈和阴道局部麻醉后，参照预计划结果植入宫腔管和插植针。根据实时定位CT图像调整插植针植入深度和植入数量，再次扫描CT验证插植针尖端位置。完成图像传输后进行靶区勾画和物理计划制作步骤。靶区和危及器官勾画原则参照EC-ESTRO工作组的推荐以及ICRU89号报告[7]：高危CTV(HRCTV)包括整个宫颈和外照后的残余肿瘤；中危CTV(IRCTV)为HRCTV前后方向外放5 mm，头脚、左右方向外放10 mm所得，避开周围危及器官。HRCTV处方剂量和OARs的限制剂量参照EmbraceⅡ推荐的EQD2剂量结合外照射剂量推算。计划目标为HRCTV总EQD2≥85 Gy，膀胱D2cc≤80 Gy，直肠D2cc≤65 Gy，乙状结肠D2cc≤70 Gy，小肠D2cc≤70 Gy，考虑到乙状结肠和小肠的运动性，放宽其剂量限制至75 Gy。所有患者均治疗4次，每周1次。

1.5 剂量学比较 设计虚拟Vienna标准施源器计划(以下简称虚拟计划)以进行剂量学对照。虚拟计划在每治疗分次实际临床CT上进行模拟制作，具体方法如下：将施源器模型库(Applicator Library Manager，v1.0.1，核通医科达，荷兰)中Vienna施源器(26 mm直径)的模型结构(Configuration)导入计划系统，调整模型使Vienna施源器环形结构上表面与3D打印圆柱体模板顶端重合并紧贴于穹隆，根据虚拟环形结构的插植孔位置分别于1点半、3点、4点半、7点半、9点、10点半方向重建插植针(均为平行针)，结合靶区形状适当予以增减针数，宫腔管手动重建。计划优化目标为不超过OARs剂量限制的情况下尽量实现最佳靶区剂量覆盖。所获虚拟计划与3D打印模板计划(以下简称模板计划)依据患者宫旁浸润范围(宫旁内、中、外1/3)进行分类比对，计划评价指标包括：计划适形指数(CI)，HRCTV D90、D98、D50，IRCTV D90和OARs(膀胱、直肠、小肠、乙状结肠)的D2cc。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件，配对t检验进行剂量学参数比对，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般治疗情况 IC/IS治疗一般情况见表2。24例患者中1例因患者无法耐受插植治疗于1次IC/IS治疗后改为ICBT，另1例因肿瘤退缩于2次IC/IS治疗后改为ICBT，共计IC/IS治疗93例次。治疗不良事件主要包括插植针刺穿危及器官(2次)和拔针出血(5次)，发生率分别为3.24%和5.34%，均对症治疗。IC/IS治疗共使用插植针451根，其中斜行针占比33.82%，斜行针平均插植角度10.11°，均分布于模具的3-9点方向(图1)。所使用的插植针中除2根针穿孔未驻留，其余全部为有效插植。

表2 IC/IS治疗一般情况

2.2 剂量比对结果 共计获得宫旁内1/3计划20对、中1/3计划28对、外1/3计划20对。分类比对结果显示，宫旁内1/3和中1/3区域两组计划的IRCTV D90差异有统计学意义(P<0.05)，模板计划的平均IRCTV D90(内1/3：65.47 Gy，中1/3：65.68 Gy)较虚拟计划(内1/3：60.88 Gy，中1/3：61.73 Gy)分别在宫旁内1/3、中1/3区域提高了7.53%和6.39%；宫旁外1/3区域，两组计划在CI、HRCTV D90、D98、IRCTV D90诸项指标上的差异有统计学意义(P<0.05)，剂量分布示例见图2。模板计划平均CI达0.77对比虚拟计划0.7提高了10%，模板计划平均HRCTV D90、D98分别为86.67 Gy、76.28 Gy，对比虚拟计划相应指标80.60 Gy、68.65 Gy，模板计划分别提高了7.53%和11.11%，虚拟计划HRCTV D90未达85 Gy剂量目标，模板计划平均IRCTV D90为65.10 Gy，虚拟计划为59.89 Gy，模板计划提高了8.70%。对于OARs，虚拟计划中小肠平均D2cc(内1/3：59.29 Gy，中1/3：62.25 Gy，外1/3：61.49 Gy)较模板计划(内1/3：62.42 Gy，中1/3：65.13 Gy，外1/3：63.79 Gy)降低了5.01%、4.42%、3.61%，差异有统计学意义(P<0.05)，两组结果均在小肠剂量限制范围内。其余指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

注：图中环形圈表示圆柱体模板的边界，插植针尖端相对位置均用其实际测量值与圆柱形模板半径的比值表示。图中可见斜行针均分布在模具的后位方向(3～9点方向)，部分平行针位于圆柱体模型表面。

3 讨论

局部晚期宫颈癌常伴有宫旁浸润，外照射肿瘤消退后宫旁浸润者仍占据80%以上比例[3]。本研究患者肿瘤平均体积78.25 cm3，外照后宫旁仍有占位，其中近八成达外2/3，符合Embrace多中心临床试验中的第4、第5组患者的特征，此类患者对比其他小体积或无宫旁浸润者在标准IC/IS治疗中的HRCTV D90明显下降，剂量不足之处多位于远端宫旁[3]。

表3 两种施源器计划剂量体积参数(EQD2)比对(平均±SD)

注：A：3D打印圆柱体模板；B：虚拟Vienna施源器。图中黄色加粗曲线为100%处方等剂量线，红点为放射源驻留点

本研究设计了虚拟Vienna环形施源器计划与3D打印模板计划进行对照研究。研究结果显示，在宫旁内1/3至2/3的区域内，除IRCTV D90、小肠B2cc两项指标，其余剂量学结果在两种施源器治疗计划中并未见明显差异，但在宫旁外1/3处差异显著，模板计划表现出明显的适形性和剂量优势。对于IRCTV D90，模板计划在整个宫旁范围内的表现均优于虚拟计划。根据定义IRCTV代表了原发肿瘤的浸润范围，为HRCTV外扩所得，因此IRCTV能够反映宫旁所受剂量。Tang等[8]在Meta分析中发现IRCTV D90与局部控制率具有显著相关性，推荐IRCTV D90应>60 Gy。本研究可见外1/3区域虚拟计划的IRCTV D90未达推荐剂量。据文献报道，95%的宫颈癌肿瘤具有延宫骶韧带向侧后方生长的趋势[9]。本研究结果显示，Vienna环形施源器的时钟4点半和7点半方向的插植孔距离施源器中心轴较近，而插植路径与宫腔管平行，因此肿瘤侧后方剂量欠缺。随着肿瘤宫旁向侧后方侵犯范围加深，Vienna环形施源器后部正常组织如直肠、乙状结肠分担的剂量变多，当到达剂量限制极值，靶区剂量便无法再进一步优化。对于3D打印模板则可通过设计斜行针来延伸宫旁剂量。另外，本研究中插植路径为平行/斜行混合，斜行针主要分布于3-9点时钟方向，这与宫颈肿瘤的生长趋势是相符的。多篇文献已证实平行/斜行混合的插植模式对远端宫旁覆盖的改善具有关键意义[10-12]。本研究平均插植角度为10.11°，斜行针占比33.82%，平均每分次1～2根斜行针，在遵循平行插植原则的基础上利用少量添加斜行插植路径获得了良好的远端宫旁覆盖。

在OARs在剂量比对中，与虚拟计划相比模板计划的小肠剂量有所提高，差异有统计学意义。值得注意的是，模板计划的膀胱剂量同样高于虚拟计划，在宫旁内1/3区域P值达到了0.06。说明在宫旁内2/3区域内，标准施源器对膀胱、小肠的保护更有优势。而对于宫旁外1/3区域，虚拟计划提高靶区剂量覆盖的压力主要来自于侧后方，此时则没有必要牺牲前方膀胱、小肠剂量来达到优化剂量分布的目的。

为体现实际宫旁治疗距离，本研究测量了治疗宽度和最大治疗半径，其中HRCTV平均治疗宽度达5.35 cm(3.51～6.80 cm)，HRCTV边界平均最大径向距离(MRD)约为3.27 cm(2.24～4.44 cm)。与既往文献相比，本研究平均治疗宽度与已报告的数据相当甚至略宽[3-4，10]。平均MRD比已报道的Vienna新型(Ⅱ型)施源器平均MRD 3.8 cm和3D打印平行/斜行插植混合环形施源器平均MRD 3.4 cm略小[4，10]。这是由于本研究包含了部分宫旁内1/3浸润患者，但本研究最大治疗半径可辐射到宫腔管中心轴外4.44 cm，说明3D打印模板宫旁治疗范围仍有进一步提升的可能性。

综上所述，3D打印圆柱体模板可通过插植针合理排布实现大体积伴有宫旁浸润的局部晚期宫颈癌剂量覆盖目标，尤其对于宫旁外1/3浸润者有明显剂量学优势。但本文为回顾性研究可能对研究结果产生偏倚，并且虚拟Vienna环形施源器计划可能与实际治疗时的情况有偏差，后续研究需开展前瞻性对照试验，进一步探讨3D打印圆柱体模板对远端宫旁剂量覆盖的剂量学影响。

利益相关声明：作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益。

作者贡献说明：张丝雨负责选题，论文撰写；杨勇琴、武雅琴、陆谔梅负责病例收集和临床治疗实施；杨勇琴负责审核3D打印模板预计划和指导临床操作；徐寒子负责指导论文修改，孙志华负责最终论文定稿；张彬和吴一凡负责数据整理；其他人参于研究。