SSRIs联合坦度螺酮对首发焦虑性抑郁症患者免疫炎症指标及氧化应激水平的影响

王枭亚,宋籽良

丽水市第二人民医院精神科(浙江丽水 323000)

抑郁症是困扰人们正常生活的一种精神类疾病，具有发病率高、社会负担重、病死率高的特点，临床表现为动力缺乏、快感和兴趣缺失、情绪低落、心情烦躁，病情进展严重者会呈现自杀倾向[1-2]。抑郁症不仅影响到患者的社会功能，对家庭和社会亦带来沉重的负担。临床研究表明[3]，近60%的抑郁症患者伴有焦虑症状，焦虑会进一步加重病情。而对于首发焦虑性抑郁症患者，往往伴随更为严重的烦躁等焦虑情绪，焦虑性抑郁症会加重损害患者的社会功能，延长抑郁症病程、增加患者的自杀风险[4]。目前，抗抑郁药物使用最广泛的为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类药物，对单一抑郁症患者疗效较好，但对于伴焦虑症状患者作用效果不理想，起效较慢。本研究对我院收治的147例首发焦虑性抑郁症患者，采用SSRIs联合坦度螺酮对其进行治疗，分析对患者免疫炎症指标和氧化应激水平的影响情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在我院2018年4月至2019年7月期间就诊的首发焦虑性抑郁症患者147例，按随机数字表法将其分为两组，对照组73例，观察组74例。

纳入标准：(1)经汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分>14分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分>20分，符合《美国精神障碍诊断与统计手册第4版》诊断标准[5]的焦虑性抑郁症患者；(2)首次发病，年龄18～60岁；(3)签订知情同意书的患者。

排除标准：(1)合并严重代谢性和内分泌疾病、神经系统疾病的患者；(2)合并严重心肺功能不全、器官衰竭的患者；(3)合并其他精神障碍疾病的患者；(4)近2周内应用心境稳定剂、抗精神病药物的患者。

本研究经过医院医学伦理委员会批准后实施，家属已对研究目的、方法有进一步了解，能够充分配合相关治疗。两组患者年龄、BMI、病程等资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

1.2 方法 两组患者入院后，向患者及家属宣教焦虑性抑郁症的病因、表现以及相关治疗方法，告知药物使用说、定期服药的重要性、需要进行的血尿常规检查、定期复查等事项以及饮食指导、心理护理等工作。

表1 两组患者的一般临床资料

对照组患者根据其临床表现，选择SSRIs药物(舍曲林、西酞普兰、氟西汀或帕罗西汀)中的一种进行口服治疗，药物剂量根据临床症状改善情况和个体耐受性进行合理调整，在治疗期间始终服用同一种类；对于睡眠障碍的患者，予以苯二氮类药物小剂量服用。观察组患者在对照组的基础上予以坦度螺酮(生产厂家：Sumitomo Dainippon Pharma Co.,Ltd. Ibaraki Plant；国药准字：J20140020；规格10 mg)，15 mg/次，3次/d，并根据症状和年龄适当增减，总剂量≤60 mg/d。两组患者持续治疗8周。

1.3 观察指标

1.3.1 免疫炎症指标水平变化情况 对比两组患者治疗前后免疫炎症指标水平变化情况。免疫炎症指标包括：单核细胞计数(Mon)、淋巴细胞计数(Lym)、中性粒子计数(Neu)、血小板计数(Plt)、NLR(中性粒子细胞/淋巴细胞比值)、全身免疫-炎症指数(SIII)=Neu×Plt/Lym。

1.3.2 氧化应激指标水平 对比两组患者治疗前后氧化应激指标水平变化情况。氧化应激指标包括：尿酸(UA)、总胆红素(TBil)、血清白蛋白(Alb)、一氧化氮(NO)和丙二醛(MDA)。

1.3.3 HAMA和HAMD评分情况 对比两组患者治疗前后HAMA评分和HAMD评分变化情况。HAMD评分[6]：正常者<7分；可能患有抑郁：7～17分；抑郁症：～24分；严重抑郁症：>24分。HAMA评分[7]：正常者<7分；可能患有抑郁：7～14分；抑郁症：～21分；严重抑郁症：>21分。

1.3.4 临床疗效和不良反应 对比两组患者治疗后临床疗效和不良反应发生情况。临床疗效根据HAMD的减分情况进行评定，痊愈：HAMD的减分率超过75%；明显进步：HAMD减分率50%～75%；进步：HAMD减分率25%～49%；无效：HAMD的减分率少于25%；有效率=(痊愈例数+明显进步例数)/总例数×100%。采用不良反应量表(TESS)对患者服药后的不良反应情况进行评定，评定内容包括：腹泻、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、性功能障碍、口干和视力模糊。

1.3.5 生活质量评分及依从性 对比两组患者治疗前后生活质量评分变化情况和治疗依从性。采用WHOQOL-BREF(世界卫生组织生存质量简表)[8]对患者的生活质量进行评定，包括环境因素、社会关系、生理和心理方面4个项目，每项满分100分，评分越高，生活质量越好。治疗依从性包括遵医嘱用药、情绪控制和自我检测3个方面。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件，用百分率表示计数资料，采用2检验；用表示符合正态分布的计量数据，采用t检验比较组间数据；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后免疫炎症指标水平变化情况 观察组患者治疗后，Neu、Plt和SIII水平明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后，Lym、Mon和NLR水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后免疫炎症指标水平变化情况

2.2 两组患者治疗前后氧化应激指标水平变化情况 观察组患者治疗后，Alb、TBil、NO和MDA水平明显优于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后，UA水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 两组患者治疗前后HAMA评分和HAMD评分变化情况 观察组患者治疗2、4、8周后，HAMA评分和HAMD评分明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 两组患者治疗后临床疗效和不良反应发生情况 观察组患者治疗后，治疗有效率明显高于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表3 两组患者治疗前后氧化应激指标水平变化情况

表4 两组患者治疗前后HAMA评分和HAMD评分变化情况

表5 两组患者治疗后临床疗效和不良反应发生情况 例(%)

2.5 两组患者治疗前后生活质量评分变化情况和治疗依从性 观察组患者治疗后，环境因素、社会关系、生理和心理方面评分以及遵医嘱用药、情绪控制和自我检测方面的治疗依从性明显优于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者治疗前后生活质量评分变化情况和治疗依从性

3 讨论

随着经济的快速发展，人们生活压力日益增加，抑郁症的患病人数呈逐年上升趋势，主要集中于高龄和低龄以及孕产妇群体，而我国发病率接近6%，超过世界平均水平[9-10]。焦虑性抑郁症患者在产生郁郁寡欢症状的同时会出现病理性、持续的焦虑情绪，引起精神运动性不安和诸多躯体不适症状，往往会延长抑郁病程、加重患者抑郁程度[11]。SSRIs是一种高度选择性抑制机体对5-羟色胺(5-HT)的再摄取药物，不良反应少，是目前治疗抑郁症的首选药物。但SSRIs药物普遍具有疗效滞后问题，患者无法即时感受到症状的缓解情况，依从性不理想，直接影响到最终治疗效果[12]。首发抑郁症患者因其社会功能受到影响，往往引起焦虑症状，而焦虑症状会加重患者抑郁程度，若不能及时快速地控制患者的焦虑症状，会显著延长其治疗疗程，损害到患者更多的生理功能[13]。因此，如何缩短SSRIs药物的起效时间、增强其治疗效果是目前临床的关注重点。选择抗焦虑药物联合SSRIs药物来改善焦虑性抑郁症患者的临床症状是目前的主要研究方向。影响家庭负担的主要因素为抑郁症的发作次数和严重程度。寻求起效快速的治疗方案对改善患者临床症状，减轻家属负担，降低其自杀危险性具有重要的临床意义。

免疫炎症和氧化应激反应与抑郁症的发病过程息息相关。已有研究显示[14]，青少年患者机体NLR水平明显高于健康群体，其抑郁程度与NLR呈正相关；抑郁症患者的单核细胞、粒细胞和血小板计数均高于正常人群；持续的低水平的炎症和外周感染是引起抑郁症的重要影响因素。本研究结果显示，观察组患者治疗后，免疫炎症指标Neu、Plt和SIII水平以及氧化应激指标Alb、TBil、NO和MDA水平明显优于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。焦虑性抑郁症集中在大脑杏仁核和海马区(前额叶皮层-边缘系统)，免疫炎症因子因机体受到应激刺激而大量释放，不仅参与各项氧化、炎性反应，同时参与了转化脑部单胺能神经递质的过程[15]。单核细胞(中性粒子、血小板等)参与机体免疫应答反应，是防御系统的重要成分，可诱导淋巴细胞对吞噬后的抗原表位产生特异性免疫应答反应，增强机体对炎症反应的免疫调节活动，促使单核细胞数量升高，对抑郁症的产生起到促进作用[16]。此外，抑郁症的发生、发展过程伴随着机体出现多种氧化应激反应。SIII为反映机体免疫炎症状态的临床常用指标，能够客观地反映机体炎症反应和免疫调节状态；胆红素和血清白蛋白为临床常用的氧化应激指标，可以反映机体氧化反应情况；血红素代谢分解的终产物为胆红素，是一种具有免疫抑制、抗炎和抗氧化作用的高效强氧化剂；血清白蛋白是机体内生的一种非酶性抗氧化剂；抑郁症患者体内过度的氧化应激反应会降低总胆红素和白蛋白水平[17]。MDA为机体内脂肪酸的氧化反应产物，可引起DNA分子相互交联，对酶蛋白的量和质产生影响，可改变生物膜的通透性和结构，影响神经细胞的代谢功能和组织形态，是临床反映氧化应激损伤细胞的重要标志物[18]。NO是一种神经递质，参与中枢神经系统L-Arg-NO传递过程，通过作用于星状胶质细胞和突触前神经末梢，提高cGMP水平，可诱导与记忆相关的生理效应[19]。焦虑性抑郁症患者伴随蛋白激酶C和血管紧张素-肾素的异常激活，增加了氧化应激产物丙二醛等的释放，抑制NO的产生，损伤到神经组织细胞器，影响到机体对氧自由基的清除和抗氧化酶活性能力[20]。5-HT即血清素，是一种抑制性神经递质，广泛存在于神经突触和大脑皮层质内部，参与机体睡眠、体温和痛觉等生理功能的调节过程，其在中枢神经系统中的功能和含量的异常变化是引起偏头痛、精神类疾病的主要原因[21]。坦度螺酮能够下调5-HT1A自身受体在突触前膜的表达，降低其密度，联合SSRIs药物可以显著调节机体5-HT水平的表达，增强清除自由基的能力，改善免疫炎症指标和氧化应激水平，起到增强抗抑郁效果的作用[22]。

抑郁症患者机体因免疫炎症反应而引起多巴胺和五羟色胺的活性和表达受到抑制，干扰神经元细胞的合成，引起肾上腺-垂体-下丘脑轴功能紊乱，导致患者情绪低落等抑郁症状。本研究结果表明，观察组患者治疗后HAMA评分和HAMD评分明显低于对照组患者；生活质量在环境因素、社会关系、生理和心理方面评分以及遵医嘱用药、情绪控制和自我检测方面的治疗依从性、临床治疗有效率明显优于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。SSRIs类药物的作用原理为可增加5-HT在突触间隙的浓度水平，提高5-HT的神经传导功能，起到抗抑郁的效果。坦度螺酮是阿扎哌隆类药物，是一种对激动突触后膜的5-HT1A受体具有高度选择性的5-HT受体激动剂，对5-HT神经的亢进活动起到良好的抑制作用，可促使5-HT与突触后膜的5-HT2A和1A相结合，抑制其兴奋活动、恢复其平衡状态，起到抗焦虑效果[23]。此外，持续服用坦度螺酮能够降低机体5-HT2A受体水平，达到抗抑郁的作用，联合用药能够显著改善患者抑郁和焦虑评分，增强临床治疗效果。抑郁症患者的5-HT神经元明显受到抑制，影响其活动功能。在联合服用坦度螺酮后，有效降低了机体突触前膜的5-HT2A受体密度，促使其恢复到正常生理水平，可以激发5-HT神经元的活跃度，有效增强了机体对氧自由基和炎症因子的清除能力，提高免疫调节功能，改善了生理指标水平[24]。患者的精神状态和生理得到有效的调节，能够较好地融入社会环境，明显提高了社会关系和环境因素评分。在初始应用SSRIs类药物时，患者会出现烦躁、坐立不安等焦虑反应，会增加焦虑性抑郁症患者的负面焦虑情绪，影响其治疗依从性，坦度螺酮可通过快速缓解其焦虑情绪来增强患者的治疗信心，改善遵医嘱行为、自我检测等依从性。同时，本研究对两组患者治疗后的不良反应发生情况进行统计分析，发现两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，表明联合坦度螺酮治疗在改善患者焦虑、抑郁症状的同时，没有增加不良反应，安全性较好。

综上所述，SSRIs联合坦度螺酮能够有效改善首发焦虑性抑郁症患者免疫炎症指标及氧化应激水平，降低HAMA评分和HAMD评分，提高临床疗效、生活质量和治疗依从性，安全性较好。