舒更葡糖钠注射液对行甲状腺切除术患者凝血功能的影响

赵迪舟,房洁渝,林俊,刘艺,张丽楠

中山大学附属第一医院麻醉科(广东广州 510080)

手术当中保持肌肉松弛是麻醉的重要组成部分，维持一定程度肌松能够提供更好手术操作空间，同时为包括气管插管在内多种操作提供必要条件，但针对不同手术需求，部分手术需要于术中改变肌松程度，故肌松的及时拮抗是必要的[1]。既往神经肌肉阻滞拮抗剂通常使用抗胆碱酯酶药新斯的明，但其拮抗速度慢，拮抗不完全，且拮抗后易造成心率降低，循环不稳定等多种不良反应[2]。舒更葡糖钠注射液(Sugammadex)是一种合成的γ环糊精衍生物，临床上作为新型神经肌肉阻断逆转剂使用，能够快速逆转肌松药的神经肌肉阻断作用，是优良的术中拮抗剂选择[3-4]。随着近年来神经监测技术的发展，对术中快速肌松拮抗提出了新的要求，在甲状腺切除手术中，术者为了解喉返神经等神经功能状态需使用神经监测技术，快速拮抗剂舒更葡糖钠注射液无疑是较好的拮抗剂选择[5]。但既往研究报道舒更葡糖钠注射液可造成部分患者术后凝血时间延长，易增加术后出血风险，国内对此药物凝血功能影响鲜有研究，且对其作用机制，可能作用靶点等研究尚缺[6-7]。故本研究拟探究舒更葡糖钠注射液在甲状腺切除手术过程中对患者凝血功能的影响，应用血栓弹力图分析其可能作用机制，并统计术中药物不良反应发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月至2019年10月我院就诊拟行甲状腺肿物切除术患者80例，采用随机数表分为观察组和对照组，各40例。其中观察组患者年龄(42.17±4.78)岁，男24例，女16例，体重(62.75±6.77)kg，ASA分级Ⅰ级27例，Ⅱ级13例，对照组患者年龄(44.38±6.85)岁，男27例，女13例，体重(65.78±8.14)kg，ASA分级Ⅰ级25例，Ⅱ级15例。本研究已经伦理委员会审核并通过，伦审号：[2019]153，患者均签署知情同意书。

纳入标准：(1)拟行甲状腺手术患者；(2)年龄18～65岁；(3)ASA Ⅰ～Ⅱ级，无合并心脑血管疾病、无肝肾功能衰竭；(4)患者均知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：(1)凝血功能异常、贫血患者；(2)肝肾功能不全患者；(3)血液系统疾病、恶性肿瘤远处转移的患者；(4)语言沟通障碍患者。

1.2 干预方法 两组患者入院完善术前检查后均行甲状腺切除术，术中行喉返神经监测，麻醉诱导方案采用丙泊酚血浆靶控(TCI)4.0 ng/mL，舒芬太尼0.5 μg/kg静脉注射，罗库溴铵0.6 mg/kg，经口插入喉返神经监测气管导管，采用丙泊酚TCI 2.0 ng/mL，瑞芬太尼TCI 5.0 ng/mL维持麻醉，并按常规调整呼吸机参数。观察组于罗库溴铵注射后10 min静脉注射舒更葡糖钠注射液2 mg/kg，对照组于罗库溴铵注射后10 min静脉注射新斯的明注射液，记注射罗库溴铵后5 min为T0时刻，舒更葡糖钠注射液注射后10 min为T1时刻(或注射新斯的明后10 min)，舒更葡糖钠注射液注射后30 min为T2时刻(或注射新斯的明后30 min)。手术结束时停用镇静镇痛药物，手术结束后送入麻醉恢复室，达拔管指征后拔出气管插管。

1.3 观察指标

1.3.1 比较两组患者术中不同时刻血栓弹力图指标变化情况 使用血栓弹力图机(TEG5000，Haemoscope Corporation)对不同时刻患者凝血功能进行检测。操作方法如下：分别于T0、T1、T2时刻抽取两组患者外周静脉血3 mL置于试管中。向TEG检测杯中加入10 μL H2O，10 μL 快速TEG检测试液，20 μL CaCl2，取340 μL静脉血，置于TEG检测杯中，混合后行TEG检测，记录两组患者不同时刻R时间，K时间，α角度及MA值。

1.3.2 比较治疗期间两组患者不良反应发生情况 统计术中不良反应(心动过速，心动过缓，皮肤过敏反应等)发生例数。

2 结果

2.1 两组患者围手术期不同时刻血栓弹力图指标变化情况 对照组患者T0、T1、T2时刻血栓弹力图指标差异无统计学意义(P>0.05)，新斯的明注射后不改变患者凝血功能；观察组患者T0、T1、T2时刻R时间指标、K时间指标差异有统计学意义(P<0.05)，进一步两两分析显示，观察组患者T1时刻的R时间、K时间较T0、T2明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)，且与对照组患者同一时刻相比，观察组患者T1时刻R时间明显延长，结果具有统计学意义(P<0.05)，其余时刻R时间、K时间差异无统计学意义(P>0.05)，显示舒更葡糖钠注射后短时改变患者R时间、K时间指标，改变患者凝血功能；两组患者α角度、MA值各时刻均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者围手术期不同时刻血栓弹力图指标变化情况

2.2 治疗期间两组患者不良反应发生情况 研究过程中对照组有18例患者出现心动过缓(心率<60次/min)，2例患者出现血压明显下降，其中10例心率低于60次/min的患者予药物治疗，静脉注射0.5 mg阿托品后心率可恢复至大于60次/min，1例患者予静脉注射1.0 mg阿托品后心率可恢复至大于60次/min，其余患者未使用阿托品等药物，可自行恢复心率至正常水平，2例血压明显下降患者予5 mg麻黄碱后血压恢复至收缩压大于90 mmHg；观察组有3例患者出现心动过缓，均予0.5 mg阿托品静脉注射后心率可恢复至大于60次/min，两组患者均未出现围术期明显出血事件。两组均未出现皮肤过敏和心动过速。两组不良反应发生率差异有统计学意义(2=13.39,P<0.01)。

3 讨论

对于非去极化肌松药，如罗库溴铵等，临床常使用新斯的明进行肌松拮抗，但其作用速度慢，还会造成心率减慢、血压下降等不良反应，其使用受到限制[8]。舒更葡糖钠注射液是新兴的肌松拮抗剂，其具有拮抗速度快、安全性高、拮抗效果完全等优点，适用范围广泛[9-10]。舒更葡糖钠的肌松拮抗作用主要通过其特殊的分子结构与氨基甾体类肌松药分子形成紧密静电结合，组成螯合结构，降低了神经肌肉接头处肌松药活性药物浓度，从而完成肌松拮抗[11-12]。与新斯的明相比，舒更葡糖钠直接降低了非去极化肌松药效应室浓度，故拮抗速度更快。近年来其被应用于神经监测手术的术中肌松拮抗，如甲状腺手术、脊柱侧弯手术、神经瘤剔除术等。

既往报道中指出，舒更葡糖钠在使用过程中，大剂量16 mg/kg剂量可能引起健康志愿者的凝血参数活化部分凝血活酶时间延长和凝血酶原时间/国际标准化比值升高到25%，持续时间长达1 h[13]；而既往研究报道认为新斯的明临床常用剂量对患者凝血功能无明显影响[14]。

基于上述研究背景，且国内暂无对该药品凝血功能详细影响的研究，本文应用了血栓弹力图对比舒更葡糖钠与新斯的明对甲状腺手术患者凝血功能的影响，血栓弹力图能完整描述凝血过程，从而更精准地分析凝血因子、纤维蛋白、血小板等各因素在凝血过程中的功能变化，故本研究试分析了舒更葡糖钠影响凝血功能的可能作用靶点及可能作用机制。

本研究中血栓弹力图结果显示，对照组患者治疗过程中各指标各时刻均无明显改变，观察组患者T1时刻R时间，K时间均明显延长，其余各时刻，各数值无明显改变。

上述血浆弹力图结果显示舒更葡糖钠注射液可能通过作用于凝血因子，改变其活性导致凝血时间延长，观察组患者K时间也发生延长，其凝血延长机制可能与纤维蛋白原功能改变也有关，而不论是既往凝血四项结果还是血栓弹力图结果均显示，舒更葡糖钠对凝血功能影响存在一定时限性，延长后又快速恢复至正常水平，我们认为该凝血功能改变可能与舒更葡糖钠注射液的化学性质有一定关系，其在进行神经肌肉阻滞拮抗过程中会产生类似磷酸化基团的化合物，其可能作用于凝血因子，可逆的改变凝血因子活性，或者舒更葡糖钠内腔在结合肌松类分子时，可能也与凝血因子发生反应。该过程具有可逆性，且随药物代谢而快速消退，凝血功能在用药后30 min内恢复正常。从结果中仍可知R时间及K时间延长均在正常范围内，且两组患者围手术期均无出现出血事件，故可认为舒更葡糖钠所致凝血时间延长并不会增加正常患者出血概率。

综上所述，舒更葡糖钠注射液使用后10 min会造成明显凝血功能改变，凝血时间延长，30 min左右恢复至正常，该变化不会造成明显的围手术期出血事件发生率上升，新斯的明则不会造成患者凝血功能显著改变，且试验过程中舒更葡糖钠其余不良反应发生率低于新斯的明。本文仅对术前凝血功能正常患者进行讨论，对术前凝血功能异常患者，特别是凝血因子功能障碍患者，对于上述结论仍需进一步研究论证。