安罗替尼联合AN方案一线治疗晚期EGFR、ALK及ROS1野生型肺腺癌的疗效*

张力苹,张启周,金军,刘喜娟,赵媛媛,余锡贺,林卉,马丽萍

1广东省中西医结合医院肿瘤科(广东佛山 528200)；2中山大学孙逸仙纪念医院血液内科(广东广州 510120)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌病例中占比超过80%，其起病隐匿、侵袭性强，我国约68%的肺癌患者确诊时已是局部晚期或晚期[1-2]。目前对于不可手术的局部晚期或晚期非小细胞肺癌，临床医生会根据患者的身体状况、肿瘤基因表达情况[包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、ROS1、c-MET、人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)等]、程序化细胞死亡配体-1(programmed death ligand 1，PD-L1)表达水平而选择靶向药物治疗，免疫调节药物治疗，或含铂双药化疗药物给予治疗，或同期放化疗。针对目前晚期野生型肺腺癌患者的治疗选择较少、且生存率依然很低的情况，虽目前较多临床试验结果显示肿瘤组织PD-L1高表达及基因测序示肿瘤变负荷高的患者可从帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等程序化细胞死亡蛋白(programmed death 1，PD-1)单抗治疗中获益，且多种PD-1及PD-L1单抗已在中国获批肺癌的适应证上市。但因为免疫治疗价格昂贵、目前医保政策不予支付，免疫治疗起效相对较慢，且肿瘤组织高表达PD-L1的肺癌患者比例较低，以及PD-L1抗体获批可及性、检测、判读、质控、肿瘤异质性等方面尚存较多问题，所以含铂的双药方案(如紫杉类、培美曲塞等联合铂类)化疗或含铂双药联合抗血管生成药物(如贝伐单抗、恩度等)化疗仍是大多数野生型肺腺癌患者选择的一线治疗方案。临床数据[3]显示，抗血管生成药物与其他晚期肺癌治疗药物(包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗)联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用。安罗替尼(Anlotinib)是一种口服的多靶向酪氨酸激酶受体抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)，在各种肿瘤细胞系异种移植动物模型中显示出其功效[4-5]。安罗替尼是治疗NSCLC的有效抑制剂[6-8]，其机制可能是参与抗血管生成，并可选择性地抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowth factor receptor，PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)和其他靶点[4-5，7]。鉴于ALTER-0303[9]研究结果，2018年5月8日，中国食品药品监督管理局(CFDA)于2018年5月正式批准安罗替尼作为NSCLC的三线治疗。但现阶段尚无安罗替尼联合化疗在晚期肺癌一线应用方面的大型研究结果报道。本研究旨在观察安罗替尼用于一线治疗野生型肺腺癌，将安罗替尼联合AN方案(培美曲塞+奈达铂方案)化疗一线治疗ⅢB～Ⅳ期野生型肺腺癌患者的疗效及安全性，为临床实践中一线治疗晚期野生型肺腺癌提供临床数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 这是一项前瞻性非随机干预试验性研究课题。研究对象为2018年7月至2019年4月在广东省中西医结合医院肿瘤内科门诊部及住院部的患者，选择经影像学、病理学(包括细胞学)及NGS检测确诊为ⅢB～Ⅳ期，以及EGFR、ALK及ROS1均野生型的肺腺癌患者。严格按照纳入标准及排除标准入组。共48例患者入组，分观察组(接受安罗替尼+培美曲塞+奈达铂方案)，对照组(接受培美曲塞+奈达铂方案)，其中观察组22例，对照组26例。两组患者的基线比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均完成知情同意书，且研究通过广东省中西医结合医院伦理委员会批准。

表1 患者一般资料和临床特征

1.2 方法 安罗替尼用法：盐酸安罗替尼胶囊10 mg/d，早餐前口服，温开水送服；第1～14天服用，服2周停1周，每3周为1个周期，直至疾病进展(PD)或出现不可耐受的不良反应。(盐酸安罗替尼胶囊，由正大天晴药业集团股份有限公司生产，10 mg/片，7片/板/盒；批准文号：国药准字 H20180003)。

AN方案化疗(培美曲塞+奈达铂)：培美曲塞(齐鲁制药，国药准字H20103287)500 mg/m2，溶于100 mL的生理盐水中静脉滴注，静脉滴注10 min，第1天；奈达铂(齐鲁制药，国药准字H20050563)75 mg/m2，溶于500 mL的生理盐水中静脉滴注，滴注时间为3 h，第1天。21 d为1个疗程。如第1次疗效评估示病情进展，退出实验。所有患者化疗期间均进行抑酸护胃、止吐、水化利尿、补充维生素等常规治疗。治疗期间可根据患者的实际情况酌情调整化疗药物剂量。

入组患者经3程及6程治疗后完善影像学复查，评估两组患者治疗后的疗效(如3程治疗后复查疗效评估为PD则进入二线治疗方案，疗效评估为PD)，对于6程治疗后疗效评估为疾病稳定(SD)或以上的患者进行维持治疗，观察组用盐酸安罗替尼胶囊单药维持治疗，对照组行培美曲塞单药维持治疗，进展后允许患者选择其他治疗方案(包括二线及三线化疗、免疫治疗、姑息治疗、中医治疗等，对照组可选择安罗替尼治疗)。

1.3 记录项目 观察与记录的指标涉及治疗之前、治疗期间和治疗结束时的以下项目检查：(1)记录用药前1周内和用药结束后1周内的血压、KPS评分，至少每周1次，数据取平均数；(2)所有患者治疗前须获取以下数据资料：肿瘤TNM分期、肺原发肿瘤大小、胸部CT、全腹盆CT或MRI、头颅MRI，骨扫描等；(3)在用药过程中，每3个疗程进行一次胸部CT或MRI，尤其在症状明显进展时，综合评价病情；(4)记录用药前2周内、用药期间和治疗结束后各1周内的各项实验室检查项目，如血细胞分析、尿液分析、尿蛋白定量、肝功能、肾功能、甲功等。观察及随时记录治疗相关不良反应，包括皮肤黏膜反应、呕吐反应、疲劳、血栓及出血并发症情况。

KPS评分：正常：100分；轻微不适：90分；较明显症状和体征，能正常工作：80分；不能正常工作：70分；正常生活有时需要帮助：60分；正常生活需要帮助：50分；生活需要特殊帮助：40分；需要住院：30分；并且严重：20分；病危：10分。

1.4 评价和分析

1.4.1 影像学检查 比较治疗前和治疗后3个疗程、6个疗程的相关影像学检查，测量肿块大小及远处转移情况，根据RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准进行评估；

1.4.2 近期有效率 统计完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD和PD，得出客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。

ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%

DCR=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%

1.4.3 中位无进展生存期(mPFS) 治疗后病情得到控制至疾病进展或死亡的时间，统计两组无进展生存时间，评估生存情况。

1.4.4 总生存期(OS) 从患者接受治疗后，每1周通过直接接触住院患者或电话、微信联系记录生存情况。

1.4.5 不良反应及安全性评估 治疗前、治疗期间记录不良事件发生，按照美国国立肿瘤研究所(NCI)抗癌药物急性与亚急性毒副反应的表现及分度标准CTCAE3.0版(Common Terminology Criteria Of Adverse Eventsv3.0，NCI-CTCAEv3.0)进行安全性评估。

1.5 随访 按计划定期进行影像学评估；每4周随访1次，主要包括患者治疗中的不良反应、疗效，直到患者死亡或数据截止日期(2019年12月31日)。

2 结果

2.1 两组治疗后疗效

2.1.1 近期疗效 6程治疗后进行评估，观察组1例达到CR，对照组0例；观察组10例达到PR，对照组有8例；观察组3例PD，对照组有10例；观察组的ORR为50.0%，对照组患者为30.8%，两组间的差异无统计学意义(P=0.239)。同样，DCR在观察组患者的计算结果为86.4%，对照组患者为61.5%，两组之间也差异无统计学意义(P=0.101)。见表2。

表2 6程治疗后两组近期疗效评估 例(%)

2.1.2 mPFS 至研究截止时间，观察组的mPFS为9.38个月(95%CI：8.118～10.636)，对照组的mPFS为7.84个月(95%CI：7.133～8.552)，观察组较对照组延长1.54个月，组间比较差异有统计学意义(P=0.027)，见图1。生存分析，经Log Rank检验，两组差异有统计学意义(P=0.031)，见图2。

图1 观察组与对照组患者生存情况对比

图2 两组患者PFS Kaplan-Meier生存曲线

2.1.3 总生存情况 至研究截止时间，对两组受试者OS进行统计分析，结果显示观察组的OS为11.52个月(95%CI：10.202～12.834)，对照组的OS为10.46个月(95%CI：9.431～11.485)，观察组较对照组延长1.06个月，但组间比较差异无统计学意义(P=0.189)，见图1。进一步进行生存分析，经Log Rank检验，两组差异无统计学意义(P=0.166)，见图3。

图3 两组患者OS Kaplan-Meier生存曲线

2.2 不良反应 两组患者中共有39例出现不同程度、不同系统的不良反应，总不良反应发生率为81.3%，其中观察组占18例，对照组占21例。观察组有13例患者出现疲劳反应，其中2例患者为3级疲劳，11例患者出现1～2级疲劳；对照组7例出现1～2级疲劳；通过补充能量、中药调理以及升细胞等对症治疗后疲劳症状逐渐减轻。观察组有6例出现手足皮肤疼痛，均为1～2级，给予塞来昔布胶囊口服以及尿素、激素软膏外涂后症状可减轻，对照组无患者出现明确手足皮肤反应。观察组患者中有6例出现血压较前升高，对照组有1例患者出现血压轻度升高，均为1～2级升高，经过降压药物治疗可控制。观察组有3例出现蛋白尿，仅1例患者出现3级蛋白尿，经停用安罗替尼胶囊后蛋白尿可逐渐恢复。对照组1例出现1级蛋白尿。观察组患者有2例出现药物相关性出血，分别为鼻腔少量出血及咳血丝痰，经停用安罗替尼及使用止血药物后缓解。观察组在手足综合征、疲劳及高血压发生率高于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)；蛋白尿、出血、呕吐反应、粒细胞减少、血小板减少、贫血、甲状腺功能减退(TSH水平升高)、肝功能损害及肾功能损害、口腔黏膜溃疡两组差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均无发生严重脏器功能损害等严重不良事件，无病例因严重不良反应而退出试验，无发生药物相关性致死。见表3。

表3 两组治疗后并发症或不良反应 例

3 讨论

细胞增殖途径、细胞周期调控途径及肿瘤血管生成等分子途径在癌症发展中起着关键作用[10]，其中一些重要的环节已经被成功地确定为新的抗癌治疗的潜在靶点。多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过抑制血管生成和增殖信号在多种肿瘤类型中显示出显著的抗肿瘤作用[11-12]。尽管近年来肺癌靶向治疗、抗血管生成治疗及免疫治疗快速进展，晚期NSCLC的5年生存率有了很大提高，但目前NSCLC仍然是中国病死率居首位的癌症[13]。尤其对于晚期基因野生型且PD-L1低表达的肺腺癌患者，其治疗方案选择相对较少，生存率仍较低，是目前肺癌领域研究的热点。目前国内晚期基因野生型肺腺癌患者的治疗策略仍是含铂双药化疗或化疗联合抗血管生成药物(贝伐单抗、恩度)治疗，且大部分患者在接受了一线治疗后数月病情进展，二线及后线治疗往往也是化疗，有效率非常低，不足20%，患者往往短期内出现病情再次进展，后期患者往往一般情况较差导致难以接受强的抗肿瘤方案治疗，不乏患者后期只能接受最佳支持治疗，因此总体生存率较低。因此，晚期基因野生型NSCLC患者一线治疗疾病控制时间对患者总体治疗方面至关重要，最佳一线治疗方案在患者总生存期方面具有举足轻重的作用。

近年来，抗血管生成治疗在晚期NSCLC的治疗中发挥着越来越重要的作用，合理地使用抗血管生成药物可进一步改善NSCLC患者的预后，关于抗血管生成药物与化疗、免疫治疗、靶向治疗联合的临床试验也正在如火如荼开展中。中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会已发布了晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)[14]，国内目前被批准运用于NSCLC治疗中的抗血管生成药物主要是贝伐单抗、恩度及盐酸安罗替尼胶囊。贝伐单抗是一种VEGF单克隆抗体，结合铂类化疗已被FDA批准作为基因突变野生型非鳞NSCLC的标准一线治疗方法，贝伐单抗一线联合化疗或联合厄洛替尼等EGFR通路的TKI均可获得PFS的获益，OS结果目前尚有争议。ECOG 4599[15]研究结果显示，联合安维汀组对比单独化疗组mPFS延长近2个月，OS首次超过1年，ORR显著提升，但该研究中安维汀使用剂量为15 mg/kg体重，治疗相关不良反应也是不容忽视。盐酸安罗替尼是一种新型的口服多靶点TKI，在体内外多种实体瘤中均有广泛的抗癌活性[4，7-8]。安罗替尼通过阻断VEGFR、PDGFR-α和PDGFR-β、FGFR和干细胞因子受体[7]信号通路中酪氨酸激酶受体抑制肿瘤血管生成和增殖，与索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼这些多激酶抑制剂相比，安罗替尼具有更广泛的靶点，对于抑制VEGFR2的IC50明显高于索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼等，在多种实体肿瘤中已展现其安全性及有效性，对晚期或转移性肿瘤具有较持久的抗肿瘤活性并且并发症可控，包括在软组织肉瘤、甲状腺癌、肾癌、肝癌及小细胞肺癌的相关临床试验中均显示出确切的疗效[16-18]。ALTER0303[9]研究结果显示，盐酸安罗替尼用于NSCLC患者三线治疗，对比安慰剂组，PFS延长达3.97个月和OS延长达3.33个月。安罗替尼作为晚期NSCLC的三线治疗已形成专家共识，中国国家药品监督管理局批准对于2次全身化疗后的进展型或复发肿瘤，可作为单药治疗局部晚期或转移性NSCLC。

除了贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼等抗血管生成药物的临床试验外，目前国内外已开展较多阿帕替尼单药或联合化疗治疗肺癌及其他实体肿瘤的临床研究，阿帕替尼也是我国自主研发的小分子抗血管生成药物，获批用于晚期胃癌三线治疗，笔者也有开展相关研究以观察阿帕替尼在晚期野生型肺腺癌患者后线治疗中的疗效及不良反应，研究中[19]观察到阿帕替尼的高血压、蛋白尿、手足综合征发生率较高，但疲倦乏力发生率相对少见，因研究设计有所不同，这两种国产抗血管生成药物的疗效未能直接进行比较。

本研究中，对入组的48例晚期基因野生型NSCLC患者的临床资料进行了分析，旨在评价安罗替尼联合AN方案化疗用于晚期NSCLC一线治疗的临床疗效，结果显示，安罗替尼联合AN观察组的ORR和DCR分别为50%和86.4%，分别优于AN观察组的30.8%和61.5%，但组间比较均差异无统计学意义(P>0.05)，有获益趋势。安罗替尼联合AN观察组的mPFS较AN观察组延长1.54个月(9.38个月vs7.84个月，P<0.05)；安罗替尼联合AN观察组的OS较AN观察组延长1.06个月(11.52个月vs10.46个月)，但差异无统计学意义(P>0.05)。安罗替尼常见的药物相关不良反应为手足综合征、疲劳及高血压，但绝大多数为1～2级不良反应，通过相应的治疗方法可逆转。本研究随访时间截止至2019年12月31日，本次临床试验尽管是前瞻性的研究，但由于入组患者的数量有限，因此，这些结果需要在更多的患者样本中进行验证。同时，由于允许多种后线治疗方案的使用，晚期野生型肺腺癌患者的生存时间较前延长，目前一些患者还未达到截止日期的进展事件，需要更长时间的数据收集和统计，有待在后续工作中进一步收集数据、统计分析，以作为临床治疗参考。

综上所述，本研究使用安罗替尼胶囊(10 mg/d)联合培美曲塞及奈达铂两药方案一线治疗野生型晚期肺腺癌患者，初步显示该联合方案近期疗效略优于标准一线培美曲塞及奈达铂两药方案，能有效延长患者一线治疗的无进展生存时间，且其安全性、耐受性良好，具有良好的临床应用前景。相信安罗替尼未来能造福于晚期野生型肺腺癌患者，为临床医生提供一种新的治疗策略。更需再下一阶段扩大安罗替尼联合化疗的临床研究及研究样本量，以及开展安罗替尼对比贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期野生型肺腺癌的临床研究，进一步评估安罗替尼这种抗血管生成药物联合化疗的疗效和安全性；并积极找出对安罗替尼治疗有效的优势人群，以实现安罗替尼的精准治疗。