人工智能技术在乳腺疾病超声诊断中的新应用与思考*

黄颖敏，陈智毅

广州医科大学附属第三医院超声医学科(广东广州 510150)

2018年全球癌症统计数据报告[1]指出，乳腺癌病死率位列所有肿瘤中的第2位，全球发病率位列第10位，且呈逐年上升的趋势。早期发现及诊治可有效改善乳腺癌患者的生存预后，延长其生存年限。超声是乳腺癌筛查的主要手段，但常规超声检查具有显著的主观性及操作者依赖性，且对早期病变的诊断敏感度欠佳，难以符合新时代下精准医学的发展要求。随着计算机技术的发展，人工智能(artificial intelligence，AI)在乳腺影像学领域的应用日益广泛，为解决传统乳腺超声存在的局限性提供了新的思路。本文将综述近年来AI技术结合超声在乳腺疾病诊疗中的应用新进展，并聚焦于AI 在影像的应用与挑战。

1 AI简介

AI是计算机效仿人类思维和行为方式等人类智能活动的一般描述，包括了机器学习、人工神经网络及深度学习等方法或技术的统称[2]。而AI被应用于医学影像可实现如检测、分类、量化或优先级排序等功能。作为一个跨学科领域，AI推动医学成像模式的转变，目前已经尝试开发增强人们理解的计算机应用，如用于乳腺成像的AI技术。

2 计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis，CAD)技术

作为AI技术在医学应用的一个重要分支，CAD可提高病灶检出率，能有助于提高诊断性能。而检测与分类是在CAD处理图像过程中占据重要地位的两大功能。

2.1 检测 超声是有价值的乳腺影像学检查方法，但由于检出率与扫查者手法关系密切，故容易出现漏诊。计算机辅助检测(computer-aided detection，CADe)可通过在图像中定位异常或可疑区域，能提高病灶区域的检出率并降低假阴性率。

CADe在乳腺癌筛检中非常依赖细节，而既往关于乳腺超声的CADe也多是基于二维灰阶的半自动方式。在使用CADe时，操作者手动定位框在超声图像上定位感兴趣区，但常缩小采样区域以过度集中图像细节或者为了减少计算成本只关注一小部分感兴趣区。而这些不合理的使用将影响CADe的应用性能。为实现真正意义上的全自动检测，很多学者都把AI技术的焦点重点集中于自动乳腺容积超声(automated breast ultrasound，ABUS)上。ABUS可提供一键式标准化操作流程和图像读取功能，能快速对整个乳房进行自动扫描并产生多种视图以便医生阅读，但该技术存在检查耗时长、后期处理工作量大等缺点。ABUS-CAD是具有全自动定位、检测和分析诊断乳腺肿物等多层次功能设备，能显著改善ABUS在检测和诊断上的不足，在缩短筛查时间、降低漏诊率等方面都占据优势。Qview Medical开发了第1款被FDA批准的ABUS-CAD，该系统能够自动定位检测最小直径约5 mm的病灶，并具有导航功能，能为潜在的恶性病变做CAD标记[3]。有研究[4]发现，通过使用ABUS-CAD，观察者的敏感度均得到改善，但约2/3观察者的特异度降低。这表明ABUS-CAD具有提高筛查乳腺癌的潜力，但保留部分病例的假阳性。Moon等[5]基于深度学习算法开发的ABUS-CAD能有效减少乳腺癌误检率，敏感度高达95.3%，可减少56.8%的假阳性病例。然而，ABUS-CAD的使用也存在一些缺陷[6]，首先，虽然它可提高内部呈低回声的浸润性癌的检出率，但易忽略体积较小的肿瘤或内部呈高或等回声的肿瘤。其次，ABUS-CAD通过3个维度视图获取多种描述乳腺癌特征信息的同时可发生过度拟合现象，因特征增多，导致算法复杂、计算难度加大等问题出现。

CADe通过精细的分割技术来获取描述乳腺癌最有价值的定量信息，这对早期发现乳腺癌有重要意义。然而，受乳腺灰阶图像斑点高、边界模糊、信噪比低、对比度低和强度不均匀等因素的影响，乳腺肿瘤分割过程困难。因此，定位技术在乳腺超声图像上的开发依旧难度大[7]，这也将是未来需要攻克的关键。

2.2 分类 因良恶性乳腺肿瘤特征的共性、差异性及交叉特性，仅通过肉眼和经验在超声上鉴别这两者易发生误诊。基于乳腺癌图像特征与病理类型存在相关性，将CAD应用于乳腺超声图像，通过量化肿瘤特征，可获得定性解释，有助于分类诊断。

2.2.1 基于定义图像特征的CAD分类 基于定义图像特征的CAD是指通过人工提取专家限定特征并特征向量化后进行机器学习的技术。该技术因使用简便、具有降低运算复杂度的优势，已被应用于乳腺良恶性肿瘤的分类诊断，而常用的特征有纹理、形态与特征描述符。三阴性乳腺癌是一种侵袭性恶性乳腺肿瘤，但在临床上常误诊为乳腺纤维腺瘤。有研究[8]表明，基于纹理特征的CAD能有效提高在超声图像中鉴别三阴性乳腺癌和良性纤维腺瘤的能力。形态特征可导致方向性和纹理更加复杂。有文献[9]指出，将纹理特征合并形态学信息能提高分类诊断的鉴别能力。基于以上理论支撑，Gómez-Flores等[10]分别在超声及X线图像上各获取乳腺肿瘤的39个形态特征的空间信息，利用CAD获得诊断乳腺癌的独特组合。与X线相比，基于超声的CAD更具分辨乳腺癌的能力，准确度为88%，敏感度为81%，特异度高达91%。此外，由乳腺特征描述符构建的BI-RADS词典是经过验证的定性生物标记物。目前，结合AI的BI-RADS评估已作为国际上乳腺成像研究中衡量恶性肿瘤的标准[11]。应用BI-RADS评估作为诊断的量化指标可改善AI对分析结果的解析性能。乳腺影像学的异质性可产生不一致的影像报告，可引发临床决策的不确定性。有学者[12]通过AI细分BI-RADS类别4的良恶性，促进基于BI-RADS的结构化报告的使用，可改善罹患乳腺疾病的患者分类管理。然而，基于定义图像特征的CAD靠专家手工编程，则特征提取过程存在工作量大且人力成本高、主观偏倚及深层潜在特征不易被机器主动发现等缺陷。

2.2.2 基于深度学习的CAD分类 深度学习(deep learning，DL)不依赖人工提取特征，可直接从原始图像中生成高级特征表示[13]。在算力、数据、算法的驱动下，DL在近年AI领域发展最为迅猛。基于DL的乳腺超声CAD能提高诊断乳腺癌的准确性，可与人工读片媲美，并可在超声检查期间进行实时分析，也能有效改善观察者的诊断效能[14]。卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)作为DL重要算法的一种，在检测癌症方面具有良好的应用前景[15]。国外学者[16-17]相继构建基于CNN的乳腺超声CAD。虽然他们开发的模型都显示出优越的诊断效能(敏感度、特异度和准确性均>90%)，但仍需要大数据、更广泛的多中心研究进行验证。各种乳腺病变的组织学分类难以在超声图像上被准确地区分开来。Hizukuri等[18]开发了基于CNN的CAD来分类浸润性癌、非浸润性癌、囊肿和纤维腺瘤等4种乳腺病变，实现了首次基于CAD进行乳腺病变组织学分类，其准确性范围为83.9%～87.6%，该研究模型将有助于乳腺病变的鉴别诊断，有望作为诊断的主要辅助手段。DL技术可提供可喜的分析结果，但其透明度、是否具有可解释性等问题仍限制其进一步发展。为构建更为强大的AI系统，了解DL的决策机制，仍需各方专家寻求更好的解决办法。

3 影像组学

影像组学是AI在医学影像的研究热点，是指从医学图像中高通量地提取大量定量特征，结合机器学习等AI算法，筛选用以解析临床信息最有价值的特征，来辅助疾病的诊断、治疗及预后评估的技术[19]。影像组学来源于CAD，而融合影像、基因、临床等信息的新兴影像组学不仅可精准诊断乳腺癌，还可了解分子机制的发生与基因表达水平，并为临床提供不同生物学行为信息，从而推动乳腺癌个体化精准治疗的进程。关于乳腺癌，主要是通过MRI来研究影像组学。然而，最近出现的一些研究探索了结合超声的影像组学的临床应用潜力。Li等[20]研究表明，影像组学可提高声像特征对乳腺癌的精准诊断。他们利用多模态超声影像组学诊断乳腺癌的准确性可达84.12%，敏感度高达92.86%。乳腺癌是以ER、PR、Ki-67、HER2等不同标志物状态作为分子亚型分类依据，分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阴性型、HER2阳性型、基底样型/三阴性型及其他特殊类型[21]。表征各异的乳腺癌分子亚型可影响治疗计划的选择。而关于乳腺癌分子亚型信息通常是通过组织活检获取的，但基于超声的影像组学已实现无创获取组织病理学信息的优化。Zhang等[22]研究发现，不同超声特征组成的影像组学可对应不同乳腺癌分子亚型：如基于回声晕、后方声影的Luminal A型；基于无声晕和富血供的Luminal B型；基于后方回声增强、钙化、富血供和高龄的HER2阳性型；而三阴性型可分为两种表现，其中一种是不规则分叶形、无钙化和乏血供型，而另一种则是呈椭圆形、乏血供和微分叶型。此外，乳腺癌不同生物学标志物的受体状态与其肿瘤分级也影响着乳腺癌的超声表现。Guo等[23]通过开发一款智能化影像组学模型发现，超声特征和乳腺浸润性导管癌的生物特征存在相关性。低级别乳腺浸润性导管癌呈ER+、PR+和HER2阴性型者多表现为形状不规则、边界不清、内部呈高或混合回声和伴后方声影的超声特性。而高级别三阴型乳腺浸润性导管癌则倾向于形状规则、边界清、内部呈低回声和伴侧方增强的超声表现。由超声联合基因构建的影像组学与浸润性乳腺癌患者的临床表型具有较强的相关性。因此，这种新兴影像组学可有效分类预后好的ER+、PR+和HER2阴性型乳腺癌与预后差的三阴性型乳腺癌，这对辅助医师制定治疗计划并了解疾病预后和转归具有潜在价值。有研究[24]表明，由超声特征组成的影像组学可为开展有效的术前决策提供方向，有望成为预测乳腺癌术前分期中腋窝淋巴结转移的一种无创且可靠的工具。Zheng等[25]利用常规超声和剪切波弹性成像等获取高通量特征信息建立基于深度学习的影像组学，用于早期预测乳腺癌腋窝淋巴结转移。该方法可预测临床T1或T2期乳腺癌患者的腋窝淋巴结转移状态，在区分是否有腋窝淋巴结转移上明显优于单一成像方式，在识别1～2个腋窝淋巴结转移和≥3个腋窝淋巴结转移等方面也具备良好的鉴别能力。由于该方法的假阴性率与腋窝前哨淋巴结活检相似，因此，由超声特征构建的影像组学有望代替腋窝前哨淋巴结活检，用于无创评估早期乳腺癌腋窝淋巴结转移。此外，影像组学也可用于乳腺癌治疗后的疗效评估。作为局部晚期乳腺癌的一线治疗方法，新辅助化疗在手术前使用可缩小瘤体和降低远处转移风险，但≤50%的患者能达到完全病理缓解。而Sannachi等[26]利用由定量超声、组织结构分析和分子特征组成的影像组学预测新辅助化疗后患者病理缓解的能力。因此，影像组学能预测治疗后反应并有助于指导难治性患者的治疗计划实施。

总之，结合超声的影像组学可表征不同乳腺癌分子亚型，可无创获取乳腺癌分级、分期等有价值信息。这为全面研究肿瘤生物学行为开启了新的探索方向。然而，各学者对影像组学的基本概念了解有限，不同的学科对于该术语具有各自的定义和应用，这妨碍了各学科间的交流。且由于有效、标准化的特征提取和数据共享系统等缺乏，限制了影像组学的发展。而既往关于影像组学的研究是回顾性的，且规模小、简单，因此，未来仍需要更大的前瞻性多中心研究来验证这些初步结果。而随着影像组学的广泛应用，乳腺成像中有用的生物标志物的数量必将大幅度增加，这对集成和共享患者数据的数据库将被迫切地需求。

4 多模态医学图像融合技术

多模态医学图像融合技术是指综合多个不同模态的医学图像，可获取比单一功能图像或解剖图像更可靠、更准确的病灶类别属性的描述信息。该技术将超声、X线、正电子发射计算机断层成像(PET)、CT及MRI等影像进行智能化综合，实现多信息可视化、信息互补等作用。而超声容积导航(volume navigation)是一种多模态图像融合技术，是通过将超声图像融合CT/MRI/PET-CT等影像进行定位追踪，能提高超声图像病变的可视性和影像诊断的准确性，可应用于医疗诊断、外科手术制定、放射治疗方案制定、病理变化示踪和治疗效果评估等多个方面。有学者[27]提出，在乳腺癌患者的术前评估中，乳腺超声磁共振的容积导航技术能显著改善MRI可检出但二次超声无法检出的病灶，有助于确定最佳个体化治疗方案。二次超声扫查能够对MRI检出而首次超声隐匿的病灶进行评估及引导穿刺活检。而Aribal等[28]也证实了乳腺超声磁共振的容积导航技术具有与二次超声扫查相似的实用性，可作为超声隐匿性乳腺病变的MRI引导活检的替代方法。此外，不管病灶位置有多深，超声容积导航复检均能提高不少乳腺隐匿性病变的检出率，能有效引导对恶性病变进行安全活检[29]。近年来，多模态医学图像融合技术在乳腺癌诊疗中越来越受到重视。然而，精确配准和融合方法仍是多模态医学融合技术中最具挑战性的关键问题，可存在以下因素限制该技术的发展：(1)不同模态的成像机制不同和随时间变化的生理变化等可影响融合技术的稳定性、速度与精度；(2)缺乏完善、统一的融合及配准技术；(3)暂缺对融合后图像的客观评价标准以及不可避免的观察者间差异等共性弱点显著。(4)超声图像斑点噪声突出、分辨率低，导致与其他影像配准融合更加困难。尽管如此，多模态仍是AI的未来，有学者[30]分析，翻译、对齐、融合和共同学习这种新的分类方法将有助于研究人员更好地了解该领域，从而可确定多模态AI的未来研究方向。

5 思考与总结

随着医疗技术的发展，AI技术突破传统超声的技术壁垒，为临床提供高效、精确、可重复性诊断乳腺肿瘤的有效手段。目前，AI技术在医学领域中的应用展现出巨大潜力，推动了乳腺影像技术和诊断理念的转变。这一交叉学科的发展促进并加深了基因于分子影像学在乳腺癌发生、发展和转归的探索，有望在乳腺癌筛查、诊断及治疗中发挥更大作用，进而加快推动个体化、精细化、精准化医疗发展。然而，仍存在不少不利因素阻碍AI的发展步伐。

5.1 标准化数据与规范、统一的基础技术框架的缺乏 构建AI系统需要大量数据，但多数数据不易获得，且数据标记不正确或达不到质量要求、数据采集不标准和各种成像机制的差异都可产生有差别的数据集合。将噪声和伪影造成的有损坏数据、错误录入、重复记录、缺失、不完整记录等不确定数据纳入数据处理，可干扰使用者或计算机的决策分析结果。不了解AI在各实践领域的功能，在开发、培训、测试和验证等流程上缺乏统一、规范及标准的基础技术。

5.2 可解析性的探讨 因缺乏透明度与可解析的分析结果，AI技术将难以广泛推广到不同的成像设备、扫描方式和患者群体中。因此，AI系统应包含可解释的AI元素，以增强AI决策的解释性能。如何使得AI更透明、更易懂、更可信是未来的热门研究课题。

5.3 安全监察与道德法规的疑惑、挑战 医生将AI用于临床实践前是否应对操作医生进行培训，以及是否将AI教育纳入放射科医生培训仍未有明确结论。AI的出现引发了有关专家应用AI在医学诊断中所处角色定位的疑问。AI决策和其采用的算法是否应在法规和标准化审核中得到认可。为了测试AI的性能和安全性，是否需要建立一个通用测试系统检测AI在不同成像设备上的性能。为了在医疗领域应用AI，以支持保护人权，用户安全和算法透明的法规，是否需要制定道德标准。AI的错误分析将涉及算法偏差和错误问责制的伦理挑战。如何建立保障措施防范AI的潜在陷阱等。

迄今为止，虽然AI在医学影像的应用仍不能作为一个独立的临床程序用于检测和诊断乳腺癌。在未来，为了使有效的AI算法在乳腺影像的临床实践中得到广泛而严格的验证，将需建立大规模、匿名、高质量、可共享和可解析的公共数据库。