生物可降解支架的发展历程及国内发展近况

覃栩, 兰军

1广东医科大学(广东湛江 524023)； 2东莞市松山湖中心医院心血管内科(广东东莞 523326)

近年来人们对于可降解材料的需求，促进了生物可降解支架(BRS)的发展，BRS为冠心病的治疗提供了一种新的手段。然而，近年来的研究证实，BRS增加了不良事件发生的风险[1-3]，因而BRS在国外的研究进展相对停滞。与国外相反，我国的BRS发展并未停下脚步，改良支架结构，探索BRS的适应证，成为未来BRS的研究方向。

1 冠状动脉(冠脉)介入治疗的发展历程

冠脉介入治疗经历了从经皮冠脉腔内成形术(PTCA)、裸金属支架(BMS)、第1代药物洗脱支架(DES)再到最新一代药物洗脱支架的过程，不论是设备、经验还是介入技术，都得到了极大的提高，特别是药物洗脱支架的出现，给冠脉介入治疗带来了巨大的变革。相比裸金属支架，DES显著降低支架内再狭窄的风险，并将其概率降到约10%[4-5]，大大减少了再介入的需要。新一代药物洗脱支架，在支架材料、支架平台、支架厚度、涂层材料及抗增殖药物等多方面进行了改进，可在一定程度上克服上一代的不足，提高生物相容性，加快内皮化进程，进而降低靶病变血运重建(TLR)和支架内血栓(ST)的发生概率[6-9]。目前DES已经广泛应用于不同类型的冠脉病变，作为冠心病介入血运重建的“金标准”，获得各临床指南的推荐。

尽管随着DES的普及，冠心病患者的预后有了极大的改观，但随着临床的观察，也发现永久性药物洗脱支架也存在着一定的缺点。DES在置入血管后，能够释放抗增殖药物抑制新生内膜过度增生，同时提供一定的支撑力阻止血管弹性回缩，在完成其使命后，将成为血管内的异物长期存在，这也会带来一些问题。支架长期存在引起慢性血管炎症、支架断裂和新生动脉粥样硬化等问题，不仅会增加晚期血管管腔丢失过多和支架内血栓形成的概率，还会阻碍血管舒缩功能的恢复，甚至影响后续的外科手术操作[9-10]。除此以外，药物洗脱支架因其载药剂量大等原因，能够造成内皮延迟愈合和覆盖支架不良[11]，引起支架表面血小板汇集从而导致晚期血栓发生风险增高。而且置入DES后需要充分、有效、足够时间的DAPT治疗，给患者带来潜在出血危险的同时，也增加了经济负担。为解决传统金属支架长期存在带来的问题，越来越多的学者把目光看向了新的设备——生物可降解支架(BRS)。BRS由天然和合成的可降解高分子材料组成[12]，在PCI术后早期提供类似金属支架的支撑力和药物递送能力，随后可被机体逐渐降解，而没有永久型支架的诸多限制[13]。迄今为止，已有多种BRS在临床试验中进行检验，其中Absorb BVS(美国雅培公司)是开展临床研究最多的BRS。

2 ABSORB系列早期实验研究情况

BVS首个用于人体的临床试验是2006年开展的ABSORB cohort A研究[14]，该研究共纳入30例患者，所有患者病变类型均为单支病变。其5年随访结果显示，置入支架后1～5年里，主要心血管不良事件(MACE)例如靶病变的血运重建(TLR)、心源性死亡(SCD)和心肌梗死(MI)的发生率保持在3.3%的低水平，非缺血驱动TVR保持为10.3%，没有支架内血栓的报道[15]。该研究的结果显示，在病变血管内植入BVS后，5年事件发生率较低，初步证实了生物可降解支架安全且有效。ABSORB cohort A研究的结果令人鼓舞，随后更多研究围绕BVS支架开展。

ABSORB Ⅱ研究于2011年正式启动，首次将BVS与DES进行对比。2015年发布的ABSORB Ⅲ研究，在ABSORB Ⅱ的基础上增加了样本量，用以测试BVS的非劣性和优越性。两个实验1年随访结果均显示，在靶病变失败(TLF)包括SCD、心肌梗死、缺血驱动的靶病变再次血运重建(ID-TLR)、明确或可能的ST和患者源性复合终点(PoCE)方面，BRS与DES两组的发生率相似[16-17]。以上结果证明，生物可降解支架治疗非复杂的病变时，在支架置入术后1年内拥有与DES相当的安全性和有效性。

在ABSORB China 试验中，首次采用节段内晚期管腔丢失(LLL)作为主要临床终点。术后1年内，BVS组晚期管腔丢失(0.19±0.38)mm，而DES组为(0.13±0.38)mm，Pnoninferiority=0.01，表明BVS不劣于依维莫司洗脱支架(EES)，而且BVS组与DES组的靶病变失败率(TLF)和可能或确定的ST发生率都近似，分别为3.4%vs4.2%(P=0.62)和0.4%vs0.0%(P=1.00)，均差异无统计学意义。除此以外，BVS组与EES组的手术成功率、患者源性复合终点发生率及器械源性复合终点发生率相似，证实了BRS支架同样适用于我国人群，且性能良好[18]。同年发表的ABSORB Japan 研究结果也显示BVS组的TLF、支架内血栓发生率和LLL与EES组近似[19]。ABSORB China研究和ABSORB Japan研究的数据证实了BRS应用于亚洲人群的安全性及有效性，且性能不劣于当时性能最好的DES。

ABSORB系列实验早期的研究结果取得巨大的成功，BVS在各项研究中展现出了良好疗效，使该支架得到了广泛的认可，并先后于美国、欧洲获批上市。BVS的成功，为BRS的发展打下基础，使冠脉介入治疗进入BRS时代，在这一时期，许多同类型产品纷纷出现，并投入到临床使用。

3 其他BRS的研究

德国百多力公司生产的镁金属支架AMSs，在Progress-AMS试验中的表现没有达到预期的目标，在植入支架后1年，其晚期管腔丢失率高，而且TLR达到了45%，让人无法接受，可能是因为支架没有使用抗增殖药物和支架降解过快所致[20]。随后，重新设计的DREAM 1G支架，在镁合金表面覆盖了紫杉醇涂层，并增加了支架梁的厚度。在BIOSOLVE-1实验中，DREAM 1G支架展示了良好的短期安全性[21]。下一代产品(DREAM 2G)采用西罗莫司作为支架涂层，改进了支架结构和厚度，短期结果要好于第1代。在BIOSOLVE-2实验1年随访中，晚期管腔丢失为0.39 mm，靶血管失败率(TVF)3.4%(4例)，只有1例出现了早期支架内血栓，置入支架后6个月到1年中，没有临床事件发生[22]。2018年一项合并BIOSOLVE-2和BIOSOLVE-3的分析结果为DREAM2G支架的良好安全性和性能提供了有力证据，该支架具有稳定的临床和血管造影性能参数，且研究进行期间没有明确的或可能的支架血栓形成[23]。尽管实验结果良好，但DREAM支架的样本量太少，未来还需要更多的实验数据来证实其疗效。

同为百多力公司推出的产品，Orsiro支架，是以高强度钴铬合金为平台的超薄生物可降解药物洗脱支架，厚度只有60 μm，是目前临床使用中最薄的支架。为了评估Orsiro支架的性能，研究人员们进行了许多研究，结果都令人满意。例如在BIOSCIENCE研究中，其5年随访结果显示，Orsiro组的TLF为20.2%，而耐久聚合物依维莫司洗脱支架(DP-EES)组为18.8%(P=0.487)，两组的ST发生率均为1.6%(P=0.950)，患者源性复合终点(包括全因死亡、全部心肌梗死及全部血运重建)也无明显差异(32.2%vs. 30.3%，P=0.333)[24]。而在BIOFLOW V研究中，BRS组在手术成功率及1年TLF的表现甚至好于DP-EES组，院内心肌梗死的发生率也较低(4%vs. 7%，P=0.029 5)。在亚组分析中，BRS组ST抬高型心肌梗死患者TLF发生率显著降低(3.3%vs. 8.7%，P=0.02)[25]。以上结果表明Orsiro超薄生物可降解支架具有良好的长期性能，远期疗效及安全性与同类型最好的耐久性聚合物西罗莫司药物洗脱支架相当，在某些方面甚至优于EES。

2017年在Heart上发表的一篇文章，研究人员旨在观察生物可降解聚合物Biolimus药物洗脱支架(BP-BES)植入后长期(8～10年)临床结果。植入的支架为BioMatrix支架，是一种使用Biolimus A9药物涂层的生物可降解聚合物支架。8年随访中，靶病变血运重建的发生率为20.3%，在头2年里每年增长约7%，2年以后每年增长约1.2%。支架内血栓累积发生概率为0.5%，虽然血管造影显示管腔狭窄在晚期仍然持续进展，但植入后的长期临床结果是良好的，证实了BP-BES的长期安全性和有效性[26]。同年发表的EVERBIO Ⅱ研究2年随访结果，也证实了BP-BES不劣于最新一代的DES[27]。

不论是ABSORB系列试验，亦或是其他类型的BRS相关试验，都证明了BRS治疗冠脉病变的可行性。BRS的具有许多优势，其优势体现在以下几点[28-29]：(1)BRS可暂时提供足够支撑力，避免开通的血管再次回缩；(2)BRS降解后不再限制血管正常管腔运动，可使血管内皮舒缩功能恢复；(3)BRS降解后的血管重塑，使管腔内径进一步扩大；(4)BRS不引起伪像，方便PCI后CT和磁共振影像学随访；(5)避免支架长期存在影响冠脉旁路移植术实施。BRS具有很大潜力，未来应该还有更多的发展空间，因此在2016年前，BRS的发展势不可挡，大有取缔DES的趋势。

4 BRS发展受挫

事物的发展是前进性和曲折性的统一，在先前一系列的研究中，BRS都展现出其良好的性能，甚至一些评论认为BRS将在不久以后取代DES的地位。然而，2016年公布的ABSORB Ⅱ 3年随访结果显示[1]，BVS改善血管舒缩运动的能力没有达到优于传统DES的预期结果，而晚期管腔丢失(LLL)分别为0.37 mm(BVS组)和0.25 mm(XIENCE组)，Pnon-inferiority=0.78，未达到非劣性的边界。在器械源性复合终点方面，BVS组的发生率显著高于XIENCE组(10%vs5%，P=0.042 5)，靶血管心肌梗死是最大的影响因素(6%vs. 1%)。在支架血栓方面，BVS组内有8例确定的支架血栓和1例可能的支架血栓，而XIENCE组没有支架血栓的报道。2017年发布的ABSORB Ⅲ 3年随访结果显示[2]，其结果显示靶血管心肌梗死发生率及支架血栓发生率BVS组均高于EES组，分别为8.6%vs5.9%(P=0.03)、2.3%vs0.7%(P=0.01)。2017年一项纳入7项研究的随机试验结果[3]被发表在《Lancet》上，其2年随访结果也显示，BVS组的DoCE及支架血栓发生率BVS组均高于EES。因此，与EES相比，BVS增加了器械源性不良事件和支架血栓发生率。

综合以上结果，不难得出，与DES相比，BVS增加了不良事件的发生率，尤其是靶血管心肌梗死(TVMI)和晚期、极晚期ST，进而导致长期靶病变失败风险升高。受此影响，BRS的热度迅速下降，迫使国外许多机构及器械公司叫停BVS的临床应用，鉴于市场情况，雅培公司宣布在全世界范围内停止销售，此后BRS的发展进入了“冬季”。

在ABSORB系列研究中学者们发现，BVS组事件发生率的升高，可能与没有严格执行PSP所致，即充分病变准备、选择合适的尺寸和正确的后扩张，这可能会导致病变覆盖不全和支架欠展开等问题，使血栓风险增高[30]。一项研究显示，在ABSORB系列试验中，完成充分预扩张(球囊血管直径比为1∶1)、血管选择(血管直径≥2.25 mm而<3.75 mm)及充分后扩张(使用非顺应性球囊的直径大于支架内径但不超过0.5 mm且压力>18 atm进行扩张)的比例分别占59.2%、81.6%及11.4%[31]。2018年发表的ABSORB Ⅳ试验也发现，在强调运用充分病变准备、选择合适的尺寸和正确的后扩张技术的情况下，BVS组1年ST的发生率与EES组接近，差异无统计学意义[32]。在ABSORB China 3年随访结果显示TLF、TVMI、心源性死亡和支架内血栓的发生率与EES组均无明显差异，这是因为我国研究者在进行介入操作时强调充分扩张，并且通过造影和光学相干层析(OCT)成像准确判断并选择与血管匹配的支架[33]。这进一步表明优化介入技术和成像技术的重要性。除此以外，第1代BVS粗大的支架梁、支架结构所导致的血流干扰和支架降解所导致的支架碎片突入管腔，也是造成BVS不良事件发生率增高的原因[10, 30, 34-35]。

5 国产支架异军突起

相比于国外，虽然我国BRS研究起步较晚，但发展迅速，各种国产支架的争相出现，打破了冠脉介入治疗长期需依靠国外设备的壁垒，目前许多国产可降解支架的性能已经达到国际先进水平，并与各种国外先进产品同台竞技。

2013年9月5日，我国完成了首例国产BRS人体试验，该试验使用由葛均波院士及其团队研发出的完全可降解支架(XINSORB)。该例患者完成了5年随访，血管内超声结果显示从置入支架后6个月到5年的时间里，管腔直径基本维持不变，且5年内未再发心绞痛，良好的试验结果为国产支架的发展打下基础[36]。随后展开的XINSORB初期研究，器械成功率和手术成功率都达到了100%，在PCI术后6个月时支架内晚期管腔丢失为(0.17±0.12)mm，OCT显示95.9%的支架结构被内膜覆盖，没有MACE(包括心源性死亡、心肌梗死、靶病变再次血运重建)及ST的报道[37]。XINSORB支架的表现优于当时大多数DES，再次证实了国产BRS支架的可靠性。目前，XINSORB随机对照实验已经开展[38]，该研究将XINSORB支架与TIVOLI进行对比，并按1∶1的比例随机分配，1年随访显示，两组支架节段内LLL分别为(0.19±0.32)mm(XINSORB)和(0.31±0.41)mm(TIVOLI)，达到了非劣效结果(Pnon-inferiority<0.000 1)。2年临床随访显示，XINSORB无论TLF(3.7%vs. 6.5%，P=0.21)、PoCE或支架内血栓，与TIVOLI均差异无统计学意义。

Firehawk支架，是以钴铬合金为平台的可降解西罗莫司DES，该产品由微创医疗器械(上海)有限公司研发。与传统DES不同，该支架内侧没有药物涂层，只有支架外侧的凹槽内储存着抗增殖药物，当接触血管内面时，药物将从凹槽内缓慢释放出来，从而减小了药物剂量[39]。Firehawk支架上市前已经在多项研究中取得令人满意的成绩[40-42]。一项纳入TARGET Ⅰ、TARGET Ⅱ研究的合并分析[43]显示，5年随访中，不良事件的发生率非常低，特别是ST的累计发生率仅为0.5%，1年内TLF发生率为3.9%，远低于预设目标9.0%(P<0.000 1)。TLF以每年1%～2%的速度增长，5年TLF发生率为8.1%(77例)，包括33例缺血驱动的靶病变血运重建，18例心源性死亡和36例靶血管心肌梗死。该研究表明，Firehawk支架在治疗中等复杂程度的病变时，TLF和ST发生率均较低，展现出良好的安全性及疗效。为评估Firehawk支架在真实环境中的安全性和有效性，研究员们在欧洲开展了TARGET AC实验[39]，与性能最良好的药物洗脱支架XIENCE同台竞技。该研究在2015—2016年期间在欧洲多国纳入1 653例患者，其2年随访结果显示[44]，TLF发生率两组分别为8.7%(Firehawk)和8.6%(XIENCE)，差异无统计学意义(P=0.92)。Firehawk组极晚期的支架血栓发生率为0.4%，而XIENCE组为0.9%(P=0.34)。主要终点、患者源性复合终点及支架血栓发生率两组差异均无统计学意义(P>0.05)，证实了Firehawk支架在真实环境中同样具有良好的表现。

Neovas支架为北部战区总医院韩雅玲院士牵头研发的新型生物可降解西罗莫司药物洗脱支架。该支架在首次人体试验中纳入了31例患者，研究结果显示支架内晚期管腔丢失(LL)程度是可接受的，6个月时支架内皮覆盖率高且无血栓形成[45]。Neovas的随机对照研究在32个中心进行，并纳入共560例患者，其1年随访结果显示，节段内晚期管腔丢失BRS组与EES组分别为(0.14±0.36)mmvs. (0.11±0.34)mm，差异为0.03 mm，97.5%单侧置信上限为0.09 mm，小于非劣效性边缘0.195 mm(Pnoninferiority<0.000 1，Psuperiority=0.36)。1年OCT随访时发现BRS组支架覆盖率高于EES组(98.7%vs. 96.2%；P<0.001)，而支架异位发生率两组分别为0%和0.6%(P<0.01)[46]。该实验证实了Neovas支架在主要终点方面不劣于EES，且1年临床结果两组具有可比性，在支架覆盖率和支架异位率方面BRS组表现更好。

CREDIT-Ⅰ研究于2013年开展，收入45例患者，是第2代生物可降解聚合物雷帕霉素药物洗脱支架EXCEL2(山东吉威医疗制品有限公司)首次应用于人体的实验。3年随访内无TLF和支架内血栓发生，PoCE发生率为6.7%，表明ECXEL2支架治疗原发冠脉病变时能使患者长期获益[47]。随后进行的CREDIT-Ⅱ研究是一项随机实验，用于对比EXCEL2支架与上一代EXCEL支架在新发单支或双支病变患者中的疗效及安全性[48]。CREDIT-Ⅲ则是一项前瞻性、单臂研究，纳入更多样本量，用于评估EXCEL Ⅱ支架在新发单支冠脉病变中的有效性和安全性。一项合并CREDIT-Ⅱ和CREDIT-Ⅱ的分析表明，3年EXCEL2支架TLF和PoCE发生率分别为7.6%和12.5%，支架内血栓的概率仅占0.6%。该支架3年内低水平的不良事件发生率，已经与目前最广泛应用的耐久型药物洗脱支架相当[49]。EXCEL2支架相对第1代EXCEL支架而言，具有更薄的支架梁(88 μm)，同时减少了66%的载药量和增加了支架的弹性回缩阻力，使内皮化速度加快又减少支架内再狭窄的发生[50]。

除此以外，易生科技(北京)公司生产的Tivoli支架和上海微创医疗器械公司生产的Firesorb支架，在其各自的实验研究中均取得良好的结果。2020年发表的I-LOVE-IT 2实验5年研究结果表明，Tivoli支架的TLF、PoCE及ST的发生率与耐久聚合物西罗莫司洗脱支架(DP-SES)组相似，且在亚组分析中，服用6个月双联抗血小板药物组和服用12个月双联抗血小板药物组的不良事件发生率相似，意味着使用Tivoli支架治疗的患者可以缩短双联抗血小板治疗(DAPT)的用药时间，从而减少出血风险及降低经济负担[51]。而Future-1研究，是Firesorb支架首次人体实验，2019年公布了该研究的3年临床及影像学结果，3年中仅1例TLF的发生，没有发现支架内血栓形成，内膜支架覆盖率为99.8%，管腔丢失于置入支架后1～3年时趋于稳定，其结果初步证实Firesorb支架在治疗非复杂病变时是有效的[52]。

国内一系列的研究均表明我国有能力生产性能良好的BRS，在全球BRS发展相对停滞之际，中国制造却异军突起，纷纷取得傲人成果，这无疑是一剂强心针，给BRS的发展注入新的动力。

6 总结

目前，不论是国内还是国外，都在探寻降低BRS不良事件的方法，尽管我国BRS在各方面都取得不错的进展，介入操作技术也不断优化，但现有的研究结果仍不能撼动DES的地位，BRS的支架结构、材料、操作技术和适应范围都有待更进一步探索。就目前来说，改善支架结构(更薄的支架、提高机械强度、改善血流的干扰、选用更好的抗增殖药物)、选择适合的年龄范围、选择适合尺寸的支架、保证充分的扩张和尽可能确保支架嵌入斑块内，应当是降低BRS置入后不良事件概率的重要措施。

在当前形势下，BRS的安全性和疗效遭到质疑，美国的BVS已经全面退市，欧洲心脏病协会(ESC)指南将BRS列为Ⅲ类临床适应证[53]，2017年荷兰关于PCI中使用BRS的建议也提到将目前BRS的使用等级降级，改为不鼓励常规临床使用，仅个别有经验的研究中心才能应用[54]。目前，BRS在国内的应用是有选择性的，考虑到支架的降解时间为2～3年，支架降解后其改善长期预后的效果才能体现出来，因此有必要适当选择预期寿命较长的患者，BRS的疗效才最显著。最理想的选择对象为相对年轻的首诊患者(<70岁)，且预期寿命>5年，而年龄>80岁合并严重肾功能衰竭需要透析治疗的或有心源性休克的预期寿命<2年的患者，BRS的疗效将大打折扣[54]。在病变的选择方面，国内主要的选择对象为非复杂或中度复杂病变，病变类型主要为单支或双支病变，病变长度短，管腔直径较大，因此手术成功率较高，不良事件发生率少。对于高度复杂病变，如慢性完全闭塞、严重钙化、分叉病变和冠脉开口病变等，应用BRS治疗的研究很少，样本量也不够，没有足够数据支撑，技术尚不成熟，目前没有得到专家意见支持，建议在获得更多数据前，避免在这些病变中使用[54-57]。

BRS对预估寿命较长的年轻冠心病患者及不能使用金属DES治疗的患者尤其适用[10, 58]，BRS给这类患者带来更多的选择。我国为冠心病大国，近年来冠心病的发病年龄越来越趋向年轻化，未来人们对“无异物”的需求，将更进一步促进BRS的发展[59]。笔者相信，未来的BRS能应用于更复杂的病变，并缩短DAPT的时间，摆脱现有的诸多限制，最终实现部分代替DES的目标。BRS发展至今，从高峰落入低谷，我国若要继续进行BRS的研究，就需要进一步探BRS的适应证，为BRS的应用摸索出中国经验。目前国内许多研究还在继续，国产Neovas支架已于2019年批准上市，更多的BRS研究也将相继开展，让我们期待BRS绽放光彩的那一天到来。