多西他赛、顺铂及替吉奥方案诱导化疗序贯同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的回顾性分析*

廖恺, 郑荣辉, 陶昊昀, 詹泽江, 冯建辉, 谭锦云

广州医科大学附属肿瘤医院放疗科(广东广州 510095)

我国为鼻咽癌高发区，特别是南方地区[1]。由于鼻咽解剖位置隐蔽，鼻咽癌的早期临床表现常不典型，大部分一经确诊已经是局部晚期(Ⅲ期或未全身转移的Ⅳ期)[2]。同期放化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗[2]。诱导化疗为放疗前使用的化疗，可杀灭潜在的亚临床转移灶及减轻放疗前的肿瘤负荷，与放疗后辅助化疗相比，诱导化疗具有更好的顺应性，以及能评估肿瘤对化疗药物反应等优点[3]。2016年中山大学马骏团队的Ⅲ期临床研究证实，对于局晚鼻咽癌，多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶(5-FU)(TPF)的诱导化疗序贯同期放化疗，优于单纯同期放化疗[4]。基于上述研究，目前诱导化疗在局晚鼻咽癌中的应用逐渐增多，同时TPF亦成为诱导化疗的首选方案。但TPF方案中5-FU需深静脉置管并连续5 d静脉泵注，延长了住院时间，降低了病房周转，而且治疗全程严重血液学毒性的发生率较高。在实际工作中，希望探寻等效、低毒且更方便的5-FU替代药物。替吉奥(S-1)作为5-FU的衍生物，具有相同作用机制，已有多项研究证实其在鼻咽癌中的有效性和安全性[5]，且为口服制剂，使用便利。早在2015年，本医疗团队在临床实践中就尝试应用替吉奥替代5-FU，组成TPS方案，对局晚鼻咽癌患者实施诱导化疗，积累了部分病例。目前TPS方案用于鼻咽癌诱导化疗的报道寥寥无几，国外未见报道，国内仅中南大学医疗团队曾报道TPS对比TPF方案诱导化疗治疗局晚鼻咽癌的近期临床疗效及不良反应[6]，但未见远期疗效报道。因此，本团队对使用TPS方案诱导化疗的局晚鼻咽癌患者进行回顾分析，评估该方案的近期疗效、安全性以及住院时间，尤其通过随访进一步评估其远期疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年6月至2016年6月,本医疗团队共连续收治了46例行TPS方案诱导化疗的鼻咽癌患者。制定以下纳入标准：(1)分期为Ⅲ～Ⅳb期(UICC第7版)；(2)年龄为18～65岁；(3)完成3周期TPS方案诱导化疗；(4)未接受辅助化疗；(5)病理类型为鼻咽未分化型非角化性癌；(6)既往无其他恶性肿瘤病史；(7)原发灶或颈部转移灶未接受过手术治疗。基于上述标准，46例患者中排除9例，其中：3例为Ⅱ期鼻咽癌，3例仅行1～2周期TPS方案诱导化疗，2例接受了辅助化疗，1例病理类型为鼻咽黏液表皮样癌。因此，最终共纳入35例患者进行回顾分析。其中男20例，女15例；年龄23～64岁，中位年龄50岁；分期为Ⅲ期16例，Ⅳa期14例，Ⅳb期5例；PS评分0分7例，1分28例。

1.2 治疗方法 所有患者均完成TPS方案诱导化疗3周期：第1天多西他赛60 mg/m2+第1天顺铂60 mg/m2+第1～14天替吉奥60 mg/m2，2次/d口服，每21 d为1个周期。诱导化疗后行同步放化疗。同步化疗方案为第1天顺铂100 mg/m2，每21 d为1个周期，共2周期。化疗期间予以NK-1受体拮抗剂+地塞米松+5-HT3受体拮抗剂三联止吐处理。放疗采用适形调强(IMRT)设计，同步推量，靶区命名及勾画如下。GTVnx：临床检查发现及影像学检查显示的鼻咽肿瘤及其侵犯范围；GTVnd：临床触及和(或)影像学检查显示的颈部肿大淋巴结；CTV1：GTVnx向前、上、下、双侧各外扩0.5～1.0 cm及向后0.2～0.3 cm的范围(可根据邻近的组织结构特性决定外扩距离)，需包括鼻咽的全部黏膜层及黏膜下0.5 cm；CTV2：CTV1向前、上、下、双侧各外扩0.5～1.0 cm及向后0.2～0.3 cm的范围(可根据邻近的组织结构特性决定外扩距离)，及GTVnd和所在淋巴结引流区还有需预防照射的阴性淋巴结引流区。PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2分别为GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外扩一定距离，一般为向前、上、下、左和右方向各外扩0.5 cm及向后扩0.2～0.3 cm。处方剂量为：PTVnx 70 Gy/33 F，PTVnd 68 Gy/33 F，PTV1 60 Gy/33 F，PTV2 54 Gy/33 F。

1.3 随访 随访自每例患者治疗第1天开始。所有患者在结束治疗后每3～4个月随访1次，随访内容包括体检、血常规、血生化、EB病毒DNA、鼻内镜、鼻咽+颈部磁共振、胸片或胸部CT、上腹部B超或CT等。无进展生存期定义为患者从开始治疗至首次发生治疗失败(包括远处转移，局部原发灶、颈部淋巴结的复发)或任何原因引起的死亡的时间间隔，如无治疗失败或死亡则到最后一次随访时间。总生存期定义为患者从开始治疗至任何原因引起的死亡的时间间隔，如无死亡，则到最后一次随访时间。

1.4 观察指标及评价标准 (1)近期疗效：采用 RECIST 1.1 标准[7]。包括完全缓解(CR)：所有的靶病灶消失，病理性淋巴结(不论是否为靶病灶)短径<10 mm；部分缓解(PR)：靶病灶长径总和缩小>30%；疾病进展(PD):靶病灶长径总和增加>20%，并且其绝对值增加超过5 mm，出现新病灶也视为PD；疾病稳定(SD)：靶病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；客观缓解率(ORR)=CR率+PR率。(2)远期疗效：无进展生存(PFS)、总生存(OS)。(3)诱导化疗期间平均住院时间。(4)不良反应：采用 NCI-CTC AE4.0 标准，评价血液、胃肠道、肝脏、皮肤、口腔黏膜等不良反应。

1.5 统计学方法 应用 SPSS 20.0统计软件，计量资料用均数±标准差描述，计数资料用频数和率(%)描述，用 Kaplan-Meier方法估计3年无进展生存率及3年总生存率，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 诱导化疗后复查鼻咽+颈部MR评估TPS诱导化疗疗效，其中CR 4例，PR 27例，SD 4例，PD 0例，CR率11.4%，ORR为88.6%。放化疗结束后3个月复查评估整体治疗疗效，其中CR 32例，PR 3例，SD 0例，PD 0例，CR率91.4%，ORR为100%。

2.2 远期疗效 中位随访时间39.0个月(18.0～48.0个月)，末次随访时间为2019年6月30日。至随访截止，死亡4例，均为肿瘤相关死亡，其中3例发生在随访的3年内；进展7例，其中6例发生在随访的3年内，其中单发或多发远处转移5例、远处转移合并颈部复发1例、原发灶+颈部复发1例。K-M法估计3年PFS率为82.9%，3年OS率为91.4%。见图1。

图1 PFS和OS生存曲线

2.3 诱导化疗期间住院时间 35例患者共完成TPS诱导化疗105周期，也即共有105例次住院行TPS诱导化疗，患者基本在门诊完成化疗前检查再入院，其中3例次住院1 d出院，12例次住院2 d出院，60例次住院3 d出院，19例次住院4 d出院，11例次住院5 d出院，出院后均门诊继续口服替吉奥化疗，在下次入院前基本在门诊处理相关不良反应，住院时间(3.2±0.5)d。

2.4 不良反应 整个TPS诱导化疗+同期放化疗期间，累积发生的3～4级血液学毒性有白细胞减少(28.5%)、血小板减少(2.9%)、贫血(2.9%)，非血液学毒性有厌食/恶心/呕吐(5.7%)、腹泻(8.6%)、口腔黏膜炎(11.4%)等，其中发生率最高的3～4级毒性为白细胞减少，见表1。未对晚期毒性进行评价。

3 讨论

1998年0099[8]研究奠定了局部晚期鼻咽癌基于顺铂的同期放化疗+3周期顺铂+5-FU(PF)方案辅助化疗的治疗方案，并沿用了10几年。最近几年来，在局晚鼻咽癌的治疗中，同期放化疗的地位仍是毋庸置疑的，辅助化疗的地位有所降低，而诱导化疗的地位逐步升高，出现上述变化主要源于中山大学马骏团队关于局晚鼻咽癌放化综合治疗模式的系列Ⅲ期临床研究。马骏团队2012年在《Lancet oncology》杂志报道，与同期放化疗组相比，3周期PF方案辅助化疗未能进一步改善患者预后，徒增了不良反应[9]。诱导化疗在放疗前使用，从理论上来说，可杀灭潜在的亚临床转移灶及减轻肿瘤负荷，与放疗后辅助化疗相比，患者身体状况及肿瘤血供更好，诱导化疗亦具有更好的耐受性和敏感性[3]。2016年，马骏团队在《Lancet Oncology》上再次发文，将辅助化疗变成诱导化疗，并采用在头颈鳞癌中取得良好效果的TPF方案替代传统PF方案，结果显示3程TPF方案诱导化疗联合同期放化疗对比单纯同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌患者，诱导化疗组3年OS率(92.0%vs86.0%，P=0.029)、3年PFS率(80.0%vs72.0%，P=0.034)均显著提高[4]，此项研究亦奠定了TPF作为诱导化疗方案的首选地位[10]。TPF方案诱导化疗虽然取得了阳性结果，但仍有一些不足：(1)5-FU需深静脉置管并连续5 d静脉泵注，延长了住院时间，降低了病房周转，且增加感染和血栓的风险；(2)上述研究整个治疗期间总体的严重血液学毒性的发生率较高，其中3～4级白细胞减少发生率高达41.0%(其中1例患者1程TPF诱导化疗后出现粒细胞缺乏致感染性休克而死亡)，增加了临床使用该方案的顾虑，而血液学毒性与三药中的多西他赛和5-FU关系密切。因此，在临床实践中，希望可以有等效、低毒且更方便的5-FU替代药物，与多西他赛和顺铂组成新的三药方案。

表1 诱导化疗+同期放化疗期间急性血液学和非血液学毒性 例(%)

替吉奥[11]是一种口服氟尿嘧啶类衍生物，它包括主要成分替加氟(FT)和吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(OXO)两类调节剂。FT是5-FU的前体药物，具有良好的口服生物利用度，能在活体内转化为5-FU。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-FU的分解代谢，有助于长时间在血中和肿瘤组织中保持5-FU有效浓度，从而取得与5-FU持续泵注类似的疗效。已有多项研究证实了替吉奥在鼻咽癌中的有效性和安全性[5]，而且其为口服制剂，相对静脉化疗，使用方便，增加了患者的依从性，也便于门诊使用，提高病房周转率。有韩国的研究探讨了TPS方案诱导化疗在局晚头颈鳞癌的应用，取得了不错的近、远期疗效和安全性[12]。如前所述，该方案用于鼻咽癌诱导化疗的报道较少，国外未见报道，国内仅中南大学医疗团队曾报道TPS对比TPF方案诱导化疗治疗局晚鼻咽癌的近期临床疗效，前者ORR高于后者，不良反应发生率相当，但未报道远期疗效[6]。因此，本研究通过替吉奥替代5-FU，即TPS方案，对局晚期鼻咽癌患者实施诱导化疗，通过回顾分析，评估其近远期疗效、平均住院时间和安全性。

结果显示，近期疗效方面，TPS方案ORR为88.6%，数值上与前述马骏团队报道[4]的标准TPF方案的ORR(90.0%)相当。远期疗效方面，TPS方案3年PFS率为82.9%，3年OS率为91.4%，数值上亦与TPF方案相当(分别为80.0%和92.0%)。TPS方案化疗平均住院3.2 d，相比较而言，TPF方案5-FU需连续5 d静脉泵注，平均住院时间至少5 d。不良反应方面，TPS方案严重血液学毒性似乎较TPF方案降低(3～4级白细胞减少发生率为28.5%vs41.0%)。虽然本研究结果与上述中南大学[6]的报道略有不同，但也初步验证了TPS方案不劣于TPF方案的疗效和安全性。

需注意的是，本研究亦存在一些局限性。首先，没有设对照组，结果只能与历史数据进行对比，且样本量较小，证据级别可能不高，后续可扩大样本量并设立对照组进一步研究。其次，纳入的对象均为完成3程TPS方案诱导化疗序贯同期放化疗的患者，这批患者可能本身体力状况或治疗效果就较好，不可避免存在选择偏倚，不排除高估TPS方案作用的可能性。再者，因为病历记录不完整，本研究未能对晚期毒性进行评估。

综上所述，本研究初步证实了TPS方案用于局晚鼻咽癌的诱导化疗，可能具有与TPF方案相似的疗效和更好的安全性，且该方案应用更便利，有利于加快病房周转，降低住院时间。是否能够替代TPF方案，值得开展前瞻性随机对照临床研究进一步探讨。