低钠血症对消化系统神经内分泌肿瘤患者预后的预测价值

代丽, 程宏, 叶骉飞

1西安高新医院肿瘤放疗科(陕西西安 710052)； 2陕西能源职业技术学院医学实验实训中心(陕西西安 710052)； 3第四军医大学附属唐都医院肿瘤科(陕西西安 710052)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一组异质性肿瘤，这类肿瘤相对少见，临床表现呈现出多样性。随着我们对神经内分泌肿瘤诊断、治疗以及生物学特点的不断深入认识，在过去的近30年里，发病率呈不断增多趋势[1]。胃肠道、胰腺等消化系统是神经内分泌肿瘤常见的发生部位，根据核分裂象数和Ki-67增殖指数，WHO将消化系统神经内分泌肿瘤分为神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)G1、NETG2和神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，分级越高预后越差[2]。晚期神经内分泌肿瘤预后更差。低钠血症是恶性肿瘤比较常见的电解质紊乱，目前针对低钠血症的研究主要集中在作为手术及化疗后患者的合并事件进行研究。有关低钠血症和消化道神经内分泌肿瘤患者的预后关系研究报道很少，因此，本研究收集了148例消化系统神经内分泌肿瘤患者的临床病理资料和随访数据，深入分析其与低钠血症关系及对该类患者预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2010年1月至2017年12月西安高新医院消化系统NENs患者148例，所有患者经病理诊断，收集性别、年龄、部位、肿瘤分级、肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移以及血钠浓度等资料。确诊时年龄29～75岁，中位年龄56岁。148例患者中，原发肿瘤部位分别为：胃和胃食管结合部43例(29.0%)、胰腺37例(25.0%)、结直肠31例(20.9%)、食管25例(16.9%)、胆囊和胆管7例(4.7%)、腹膜后3例(2.0%)、阑尾1例(0.7%)、小肠1例(0.7%)。依2010年WHO分类标准，NETG1 24例(16.2%)，NETG2 36例(24.3%)，NEC 88例(59.5%)。

1.2 方法 血钠浓度的正常值为135～145 mmol/L，按照血钠水平将患者分为低钠血症组(<135 mmol/L)、血钠正常组(135～145 mmol/L)和高钠血症组(>145 mmol/L)。鉴于高钠血症组仅有2例患者，因此本研究将所有患者分为两大组：低钠血症组(n=51)和非低钠血症组(n=97)。根据血钠浓度的不同，低钠血症组又分为轻-中度低钠血症组(120～135 mmol/L)和重度低钠血症组(≤120 mmol/L)。所有患者均进行随访，随访截止日期为2018年5月，随访时间为1～60个月。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。应用2检验比较分类变量，采用Kaplan-Meier法进行生存分析并行Log-rank检验；用Cox进行多因素分析确定影响预后的独立因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 消化系统NENs患者的血钠水平与临床病理特征之间的关系 148例消化系统NENs患者的血钠水平为109～152 mmol/L，中位水平为133 mmol/L。其中低钠血症组51例(34.5%)，非低钠血症组97例(65.5%)。两组患者的临床病理特征分析见表1。轻-中度低钠血症组29例，重度低钠血症组22例。低钠血症组患者NEC、发生淋巴结转移和远处转移及ECOG 3～4分者比例显著高于非低钠血症组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 148例消化系统NENs患者的血钠与临床病理特征的关系 例(%)

2.2 生存率比较 所有148例消化系统NENs患者的1年生存率为89.6%，3年生存率为29.1%，中位生存时间为26个月，低钠血症组和非低钠血症组的中位生存时间分别为 18和29个月，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。亚组分析显示，重度低钠血症组的生存期短于轻-中度低钠血症组，两者差异有统计学意义(P=0.002)，见图2。

2.3 影响因素分析 通过 Kaplan-Meier法对所有因素进行单因素分析，结果显示，淋巴结转移、远处转移、ECOG评分及血钠水平与患者总生存有关(P<0.05)，年龄、性别、肿瘤直径、WHO分类和患者总生存无关(P>0.05)，见表2。对单因素分析有意义的指标进行Cox回归分析，结果显示淋巴结转移(P=0.027)、远处转移(P=0.004)及低钠血症(P=0.030)是影响患者总生存的独立预后因素(表3)。低钠血症组患者的预后要明显差于非低钠血症组患者。

图1低钠血症组和非低钠血症组患者的生存曲线

图2 轻-中度和重度低钠血症患者的生存曲线

3 讨论

低钠血症是恶性肿瘤患者常见的电解质紊乱，由于抗利尿激素分泌不当，即异位产生的抗利尿激素所引起的综合征，被认为是癌症患者低钠血症的主要原因[3]。有研究显示，疼痛、身体和情感压力增大、因癌痛口服的阿片类镇痛药，以及恶心、呕吐均可导致抗利尿激素分泌增加[4-6]。国外一项研究报道，接受顺铂、三药联合化疗方案、安柔比星或伊立替康两要联合化疗方案或高剂量顺铂(每周等效剂量20 mg/m2)患者低钠血症发生率高[7]。许多恶性肿瘤，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、淋巴瘤、卵巢癌等，在其发生、发展的不同阶段均会出现低钠血症，依据恶性肿瘤的类型及所处的阶段不同，其发生率也有差别[8-12]。

表2 影响消化系统NENs患者预后的单因素分析

一项调查发现，大约有3.4%的恶性肿瘤患者伴有低钠血症[13]。本研究结果显示，148例消化系统神经内分泌肿瘤患者中有51例伴有低钠血症，发病率为34.5%，要高于以前的报道数据，可能的原因考虑为本研究对象均为消化系统的NENs患者。有报道肺癌患者低钠血症的发生率高达20%～76%[14-15]。

本研究全组148例消化系统NENs患者，低钠血症和非低钠血症两组患者在年龄、性别及肿瘤直径方面差异均无统计学意义(P>0.05)。NEC、体力状况差(ECOG 3～4分)的患者更易发生低钠血症，伴有淋巴结转移和远处转移的患者，低钠血症的发生率更高。国外已有研究结果显示出同样的结果[15]。通过单因素分析显示，淋巴结转移、远处转移、ECOG评分及血钠浓度是影响消化系统NENs患者生存期的主要因素，差异均有统计学意义(P<0.05)。而 Cox 回归模型多因素分析结果显示，有淋巴结转移、有远处转移和低钠血症是消化系统NENs患者预后的独立危险因素。国内也有研究结果显示发生淋巴结转移和远处转移为影响胃肠胰NENs患者生存的重要因素[16]。

低钠血症可能被认为是恶性肿瘤患者一个负性的预后因素，已有关于这方面的文献报道，低钠血症和较差的生存结局显著相关。在多种恶性肿瘤的研究中也得出了同样的结果，低钠血症和患者不良的预后显著关系[15,17]。关于低钠血症与恶性肿瘤预后方面的文献报道已有很多，但是目前国内鲜有针对低钠血症与消化系统神经内分泌肿瘤关系方面的研究报道。本研究148例消化系统NENs患者中，低钠血症组患者的中位生存期要明显低于非低钠血症组，两组患者的1年和3年生存率差异均有统计学意义(P<0.05)，因此低钠血症组患者的生存期更短，预后更差。同时亚组分析显示，和轻-中度低钠血症组患者相比，重度低钠血症组的生存期更短，预后更差。国外一项研究显示，在多数实体瘤患者中，伴有重度低钠血症者较轻-中度低钠血症者预后更差，有更高的死亡风险[18]。也许，低钠血症在一定程度上可以作为预测消化系统NENs患者预后的一个因素。在一项癌症姑息治疗的研究中显示，经过积极治疗后低钠血症得到纠正的晚期癌症患者要比低钠血症持续存在的患者获得了更好的预后[19]，其病死率也明显下降[20]。以此证明了低钠血症可作为癌症患者疾病严重程度的一个标志。本研究结果同样显示，ECOG 3～4分的患者较0～2分者更易发生低钠血症，以此，低钠血症也可间接反应消化系统NENs患者病情的严重程度。

低钠血症导致肿瘤患者预后差的主要原因或机

表3 影响消化系统NENs肿瘤患者预后的多因素分析

制，目前我们知之甚少，也许是因为能够产生很多抗利尿激素的肿瘤细胞，其分化程度更差，恶性程度更高，或者是肿瘤细胞在其不断的演化发展过程中还存在一些我们不得而知的潜在原因。总之，通过多变量分析显示，低钠血症是消化系统NENs患者不良的预后因素。因此，在临床工作中，伴有有低钠血症的恶性肿瘤患者，一定要通过饮食、药物或其他等干预措施及时纠正低钠血症，从而改善低钠血症对患者生活质量和预后的影响。

本研究的主要局限在于，它是回顾性研究，因此我们没法分析低钠血症发生的时间、发生低钠血症后患者的详细情况和引起低钠血症的其他一些变量，以及患者的死亡和低钠血症的直接因果关系。然而我们的研究结果显示出，低钠血症和消化系统NENs患者差的预后和患者病情的严重程度有一定的关系，从这一点来说我们的研究也是值得的。