氯吡格雷联合瑞舒伐他汀对急性脑梗死患者血清炎性因子的影响*

孔令宇，马文婷，杨亚勤，席錾，石金河△

新乡医学院第一附属医院 1急诊科，3儿外科(河南卫辉 453100)； 2新乡医学院三全学院诊断学实验室(河南新乡 453003)

急性脑梗死是临床常见的脑血管疾病，其主要由于短时间内脑部血液供应障碍引起局限性脑损伤，如脑缺血性坏死或软化等，如果患者发病后治疗不及时，极易引起致残或致死等严重后果[1]。众多的研究结果显示在急性脑梗死的发生、发展过程中，炎症反应发挥着重要作用，是导致缺血性脑损伤的重要原因之一[2-4]。氯吡格雷与瑞舒伐他汀是临床上常用于治疗急性脑梗死患者的药物，两种药物的联合作用对急性脑梗死患者血清中多种炎性因子的影响还鲜见报道。因此，本研究联合使用两种药物，检测两种药物的联合作用对急性脑梗死患者炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年9月至2018年10月收治的急性脑梗死患者177例作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为两组，纳入标准：(1)符合2014年《中国急性缺血性脑 卒中诊治指南2014》[5]中的急性脑梗死诊断标准；(2)在我院经相关检查明确病情为急性脑梗死患者；(3)发病与就诊时间不超过24 h患者。排除标准：(1)合并肝肾功能不全患者，血液系统等疾病者；(2)对本次治疗药物禁忌证者；(3)近期有使用过抗凝、抗血小板药物者；(4)有活动性出血或凝血功能障碍者。

本研究中对照组88例，观察组89例，在性别、年龄与发病时间上两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 治疗方法 两组均采取降压、纠正酸碱和水电解质紊乱等常规治疗。对照组给予瑞舒伐他汀(英国阿斯利康制药有限公司，国药准字J20120006)20 mg/次，1次/d，口服，持续服用14 d；观察组在对

组别例数性别(例)男女发病时间(h)年龄(岁)对照组8848408.16±1.3166.32±2.41观察组8952378.22±1.4267.27±2.45

照组基础上加入氯吡格雷(杭州赛诺菲制药有限公司，国药准H20056410)治疗，剂量为75 mg/次，1次/d，口服，持续服用14 d。

1.3 检测方法与检测指标 于入院时，采集患者静脉血5 mL，利用低温离心机3 000 r/min，离心10 min，取血清，低温保存待检。于治疗后的7 d采集患者清晨空腹静脉血5 mL，利用低温离心机3 000 r/min，离心10 min，取血清，低温保存待检。采用酶联免疫吸附实验检测患者血清中高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、凝血因子I(FIB)的浓度及S100β蛋白。

2 结果

2.1 两组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β的水平 治疗7 d后两组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β的浓度均低于治疗前(P<0.05)；而与对照组比较，观察组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β的浓度进一步降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别时间hs-CRP(mg/L)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)IL-1β(ng/L)对照组治疗前10.64±1.0812.88±2.1722.37±3.1414.32±2.67治疗后6.47±1.21∗8.25±2.02∗∗18.34±2.95∗∗10.02±2.54∗观察组治疗前10.71±1.2212.94±2.3522.59±3.1614.45±2.82治疗后3.87±1.19∗△4.24±1.98∗△11.67±2.25∗△8.18±2.53∗△

注：与同组治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；△与对照组治疗后比较P<0.05

2.2 两组患者血清IL-10、FIB、S100β蛋白的水平 与治疗前比较，治疗7 d后两组患者血清中IL-10浓度显著升高，FIB浓度显著降低(P<0.05)；而与对照组相比较，观察组患者血清IL-10浓度进一步升高，FIB浓度进一步降低(P<0.05)。治疗7 d后与治疗前相比较，两组患者血清S100β蛋白的浓度显著降低(P<0.05)；而与对照组比较，观察组患者血清S100β蛋白的浓度进一步降低(P<0.05)。见表3。

组别时间IL-10(ng/L)FIB(mg/mL)S100β(ng/mL)对照组治疗前4.46±0.815.87±1.241.38±0.35治疗后6.64±0.96∗∗3.46±1.20∗0.92±0.46∗观察组治疗前4.50±0.665.92±1.311.37±0.41治疗后9.39±0.88∗△△2.02±1.19∗△0.51±0.38∗△△

注：与同组治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较△P<0.05，△△P<0.01

3 结论

脑梗死是一种常见脑血管病，具有高致残率和高病死率的特点，它是由各种原因导致的急性脑组织血液供应障碍，并由此产生缺血缺氧性坏死，进而出现神经功能障碍的一组临床综合征，脑梗死发生过程中关键的病理机制之一是炎性反应，各种炎症细胞聚集释放大量的炎性因子，可导致脑组织受微血栓栓塞，氧自由基生成和内皮细胞损伤等的损害[6]。因此，如何减轻炎性反应，减少炎性因子的释放是治疗脑梗死的关键之一。hs-CRP是一种急性反应的蛋白，IL-6是一种具有多种免疫调节功能和较强趋化作用的炎性细胞因子，两者均为炎症的标志物，具有促炎作用，其血清水平的高低与急性脑梗死的严重程度密切相关[7-8]。

FIB 既是凝血因子又是炎症因子，是动脉粥样硬化的标志和反映血栓状态的一个重要指标[9]。促炎细胞因子可影响凝血因子的凝血功能，研究显示IL-6可通过促进FIB等产生增加血小板量和减少抗凝血酶等凝血抑制因子，诱导高凝状态，增加血栓性疾病发生的机会[10]。TNF-α、IL-1β与脑组织损伤的关系非常密切，是脑血管疾病重要的炎症介质，参与脑梗死发病过程[11]。在动脉粥样硬化的发生中炎症细胞因子发挥重要作用，其释放的促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和抑炎因子IL-10水平的高低是临床上反映机体炎性反应程度的重要指标[12]。

氯吡格雷是一种新型抗血小板类药物，可有效阻止血小板的聚集[13]。瑞舒伐他汀是一种新型他汀类药物，具有降脂、抗氧化、抗炎、改善血管内皮功能等作用[14-15]。朱灿阳等[15]的动物实验结果显示，瑞舒伐他汀可延缓心肌梗死大鼠的心肌纤维化改变，改善心功能，与其抑制心肌组织TNF-α、 IL-1β的表达，促进IL-10表达，抑制炎性反应有关。近年来的研究显示，炎症反应在动脉粥样硬化血栓形成与之相关的缺血并发症中的作用受到广泛关注，通过抗血小板聚集是否可提高瑞舒伐他汀的降脂、延缓动脉粥样硬化的发展、抗炎等作用还少见报道。通过瑞舒伐他汀与氯吡格雷的联合使用是否可提高瑞舒伐他汀的治疗效果？

本研究结果显示，与治疗前相比较，瑞舒伐他汀可减低患者血清中促炎因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β的浓度，降低凝FIB的浓度，提高抑炎因子IL-10的浓度，氯吡格雷联合瑞舒伐他汀作用后，促炎因子的浓度进一步降低，IL-10的浓度进一步升高，这些结果也与动物实验结果相一致。表明通过瑞舒伐他汀与氯吡格雷的联合使用可提高瑞舒伐他汀的治疗效果。

S100β是主要由脑星形胶质细胞分泌的一种酸性小分子钙结合蛋白，脑损伤发生后，患者出现急性炎症反应，S100β的合成和分泌增加，可对神经元产生毒性作用[16-17]，因此，S100β蛋白被认为是反映中枢神经系统损伤、炎症等多种病理生理过程的血清生物学标志物[18]。在进展性脑梗死治疗中而，氯吡格雷联合阿司匹林可改善患者血液流变学指标，促进神经功能的恢复[19]，李旺俊等[20]的研究显示瑞舒伐他汀联合重组人组织型纤溶酶原激活剂可降低患者血清中的S100β的浓度，发挥神经保护作用。氯吡格雷与瑞舒伐他汀联合作用是否可发挥神经保护作用？本研究中结果显示，与治疗前相比较，瑞舒伐他汀可减低患者血清中S100β的浓度，这与以前的研究结果相一致，而联合氯吡格雷与瑞舒伐他汀作用后S100β的浓度进一步降低，表明联合用药可显著提高瑞舒伐他汀的神经保护作用。

综上所述，氯吡格雷联合瑞舒伐他汀可提高瑞舒伐他汀的治疗效果，通过降低 TNF-α、IL-1β、hs-CRP及IL-6的浓度，上调抑炎因子IL-10的浓度进而抑制炎性反应的发生及进展，进而抑制FIB和S100β的合成和分泌，降低S100β对神经元的损伤，从而降低患者血栓的形成和改善患者神经功能。