甲巯咪唑联合美托洛尔对甲状腺功能亢进合并冠心病患者甲状腺相关激素和血浆NT-proBNP的影响

杨永红，任廷芳，张宇杰，易思叶，林明春

贵州省骨科医院 1检验科, 2内科(贵州贵阳 550007)

甲状腺功能亢进目前已经成为我国各个级别医院中较为高发的一种内分泌科疾病。该种疾病的历史十分悠久，甲状腺疾病的研究投入力度也非常大，但遗憾的是目前尚没有一种理论可以将该种疾病的发病机制彻底阐明并得到普遍的认可[1-2]。由于缺乏确定的病因理论研究支持，因此对甲状腺功能亢进患者多采用对症治疗的方法控制患者的病理指标。尽管该种方法具有一定的局限性，但是所能够取得的效果尚可以满足相当比例患者以及医务工作者的需求[3]。甲状腺功能亢进患者多合并有心脏方面的疾病，如报道中较为常见的由于该病患者体内血清甲状腺激素水平较高，导致心房的电生理结构以及自主神经重构，引起甲状腺功能亢进合并心房颤动等，会对患者的身心健康构成严重的威胁[4-6]。在各类甲状腺功能亢进合并的心脏疾病中，以甲状腺功能亢进合并冠心病对于患者的危害较为严重，也成为导致甲状腺功能亢进患者死亡的主要原因之一。该种情况主要发生在中老年人群之中，而且随着患者人群年龄的增加，该种疾病的发病率以及病死率也呈现逐渐增高的变化趋势。如何对甲状腺功能亢进合并冠心病患者进行治疗，也一直是医学界所争论的焦点，各种治疗方案的改进工作也从未停止。在西医的角度看，对该病患者一方面需要对甲状腺功能亢进的症状进行控制，另外一方面也需要对冠心病的症状进行缓解，如何在两种严重疾病的控制中，找到最为合理的药物组合方案，以期待疗效最大化，不良反应最小化，成为诸多研究者探讨的核心。甲巯咪唑是咪唑类抗甲状腺药物，主要化学成分是甲巯咪唑。其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及络氨酸的偶联，阻碍甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)合成[7]。丙硫氧嘧啶又称丙基硫氧嘧啶，通过抑制甲状腺内过氧化物酶系统，阻止甲状腺内酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的缩合，从而抑制甲状腺激素的合成[8]。两种药物对于甲状腺功能亢进患者的治疗功效差异，一直存在争论。而利用两种药物联合其他药物对甲状腺功能亢进合并冠心病患者治疗的效果差异对比，则更缺乏文献报道。有鉴于此，本研究选择在我院进行治疗的甲状腺功能亢进合并冠心病的患者94例的资料进行分析，对甲巯咪唑联合美托洛尔对甲状腺功能亢进合并冠心病患者甲状腺相关激素和血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)的影响进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年4月至2018年7月在我院进行治疗的甲状腺功能亢进合并冠心病的患者94例的资料进行分析，本研究已经过医院医学伦理委员会的批准，所有患者与家属都签署知情同意书。纳入标准：患者确诊为甲状腺功能亢进合并冠心病；患者至少拥有小学文化程度，可以正常沟通；依据医院给出的方案进行全程治疗且具有该病治疗的指征；关于本次研究的数据完整，可以分析。排除标准：哺乳期或妊娠期妇女；具有对研究中使用药物的过敏现象；患有精神疾病，不具备完全行为能力；文化程度不足，无法正常交流。按照随机数字表法分为对照组(n=47)和观察组(n=47)。两组的一般临床资料差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

项目例数性别(例)男女年龄(岁)体质指数(kg/m2)病程(年)对照组47133444.38±8.4123.24±2.345.24±1.57观察组47153243.68±9.2723.43±2.285.43±1.462/t值0.2030.383-0.399-0.608P值0.6520.7020.6910.545

1.2 方法 对照组患者使用丙基硫氧密啶片联合美托洛尔进行治疗：给予患者口服丙基硫氧密啶片(Lomapharm Rudolf Lohmann GmbH KG，德国赫尔布兰德制药厂，H20150035，50 mg/片)，每天早中晚各服用1片。给予患者口服美托洛尔(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150044，47.5 mg/片)，每天早晚各服用1片。观察组患者使用甲巯咪唑联合美托洛尔进行治疗：给予患者口服甲巯咪唑(北京市燕京药业有限公司，国药准字H11020440，5 mg/片)，每天早中晚各服用2片。给予患者口服美托洛尔，每天早晚各服用1片。两组治疗时间均为2个月。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗前后的甲状腺激素变化情况 包括血清促甲状腺激素(TSH)、FT3、FT4。在患者禁食8～12 h之后，抽取肘部静脉血5 mL，以3 500 r/min离心15 min后取上层血清放入-60℃低温冰箱内待用。利用电化学发光法，利用罗氏公司的Elecsys2012全自动电化学发光免疫分析仪和相应配套诊断试剂对3个指标进行测定。

1.3.2 治疗前后的心脏功能 包括心率、血浆NT-proBNP浓度、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径。在患者禁食8～12 h之后，抽取肘部静脉血5 mL，放入含有肝素的抗凝管中摇匀，利用电化学发光法，利用罗氏公司的Elecsys2012全自动电化学发光免疫分析仪和相应配套诊断试剂，对血浆NT-proBNP浓度进行测定。使用大为医疗DW-F5全数字彩色多普勒B超仪测定心脏的相关指标。

1.3.3 治疗效果 本研究中将治疗效果分为显效、有效、无效3个级别。其中显效为经过治疗后患者的临床症状消失，基础代谢率恢复正常，甲状腺功能检查结果显示各项指标均恢复正常，心电图与心脏彩超检查结果均显示冠心病病变明显好转。有效为经过治疗后，患者的临床症状基本得到控制，基础代谢率仍然偏高，在甲状腺功能检查结果中显示，FT3和FT4的数值仍然偏高，心电图与心脏彩超检查结果均显示冠心病病变出现一定的好转。不符合以上标准的为无效[9]。

1.3.4 不良反应 对比两组治疗过程中的不良反应。

2 结果

2.1 两组治疗前后的甲状腺激素变化情况 经过治疗后，两组的血清TSH、FT3、FT4浓度均降低，观察组的降低幅度大于对照组(t=5.669、4.257、4.142，P<0.05)，见表2。

组别 例数时间TSH(mU/)LFT3(pmol/L)FT4(pmol/L)对照组47治疗前1.19±0.2319.66±3.8166.38±7.35治疗后1.03±0.21∗14.15±2.45∗45.36±8.02∗观察组47治疗前1.18±0.2219.58±3.4567.05±6.98治疗后0.83±0.12∗△12.13±2.14∗△38.61±7.78∗△

注：*与同组治疗前比较P<0.05；△与对照组治疗后比较P<0.05

2.2 两组治疗前后的心脏功能指标比较 经过治疗后，两组的心率、血浆NT-proBNP浓度、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径均改善，观察组的改善幅度大于对照组(t=2.629，8.096，-4.142，3.480，3.353，P<0.05)，见表3。

组别心率(次/min)血浆NT-proBNP浓度(pg/mL)左心室射血分数(%)左心室舒张末期内径(mm)左心室收缩末期内径(mm)对照组治疗前90.35±12.35335.35±78.0543.51±7.0555.13±3.5744.81±2.85治疗后79.35±10.58∗203.71±58.97∗50.68±6.05∗52.31±2.97∗39.00±2.03∗观察组治疗前91.28±13.05348.91±75.0844.01±7.1354.08±4.0343.79±2.73治疗后74.25±8.06∗△123.05±34.46∗△55.79±5.91∗△50.21±2.88∗△37.65±1.87∗△

注：*与同组治疗前比较P<0.05；△与对照组治疗后比较P<0.05

2.3 两组的治疗效果比较 观察组的治疗效果优于对照组(Z=1.872，P<0.05)，见表4。

表4 两组的治疗效果比较 例(%)

2.4 两组治疗过程中的不良反应比较 两组患者的各项不良反应数据差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组治疗过程中的不良反应比较 例(%)

注：*连续校正2检验

3 讨论

甲状腺功能亢进已经是目前我国较为高发的内分泌科疾病之一。该种疾病的发病原因较多，若干研究结果显示，遗传因素、免疫因素、精神因素等均可以成为甲状腺功能亢进发病的独立危险因素[10-13]。该种疾病并没有致命的危险，但是病变一样给患者的生活和工作带来极大的不便和压力。甲状腺功能亢进的病变并不只是局限在甲状腺及甲状腺激素，由于该种疾病引发的其他疾病也一直困扰着患者和医务工作者。其中由于甲状腺功能亢进所导致的心脏疾病占据了极大的比例。目前研究结果认为该病患者体内持续升高的血清甲状腺激素水平可以导致人体心脏结构以及功能的病理改变，之后可进一步引发心肌细胞Na+-K+-ATP酶活性的改变等，导致各类心脏疾病发生[14-15]。

甲状腺功能亢进与冠心病之间的关系一直是医学界研究的热点问题之一。人体的甲状腺激素对于心血管系统具有密切的关系，可以通过激素水平的变化对该系统起到一定的调节和促进作用，也可以直接影响到冠心病进展的多个阶段。当然两者之间具体的影响机制存在多种学说，比如甲状腺激素水平的增高，使心肌细胞Na+-K+-ATP酶活性提升，导致患者出现心房颤动或者不规则心室率出现，而这又会显著影响心输出量，导致患者出现冠状动脉的灌流不足和心功能降低。心房和心室的不规则跳动也会导致心房长期血液的瘀滞，从而诱发血栓形成，当血栓脱落进入循环后，也会对患者的生命安全形成直接的威胁[16-17]。也有研究结果显示，当人体罹患甲状腺功能亢进之后，血清中FT3的浓度上升很快，该种激素浓度的增高可以导致血小板的凝集能力上升，导致出现血栓的风险和冠心病的发病风险均上升[18-19]。总之，目前认为甲状腺功能亢进与冠心病之间的关系十分密切，两种疾病在处理过程中需要进行联合用药的方法，分别对各自的症状进行控制。而采用何种药物组合方法就成为值得探讨的课题。

本研究中两组患者均使用了美托洛尔对冠心病的症状进行缓解。美托洛尔为2A类的β1受体阻滞剂，也是人体心脏选择性的β受体阻滞剂，对β1受体具有高度选择性的阻断作用，不具有部分激活的特性，也没有膜稳定性，可以较为明显地降低心率，抑制心肌收缩，降低心脏的自律性，延缓房室传导时间，可以有效降低患者的心室率，缓解患者因为冠状动脉灌注量不足或者心功能不全而出现的各类临床症状与体征，改善患者的预后[20]。美托洛尔对冠心病的治疗效果已经得到了普遍的认可。而在甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶两者对于甲状腺功能亢进治疗效果的对比中，尚存在不小的争论。甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶两者均为临床工作中使用频率较高的甲状腺功能亢进治疗药物，其药物的作用机制也均为通过对甲状腺内过氧化物酶的抑制效果，发挥出抑制络氨酸的碘化及偶联作用，从而减少甲状腺激素的生物合成，达成控制甲状腺功能亢进临床症状的功效。但是在现实工作中，两种药物的代谢还是具有一定的区别。相对而言丙硫氧嘧啶的起效时间更快，但是在人体内的半衰期较短，仅为40～60 min。甲巯咪唑在体内的半衰期可以到达21～24 h，因此该种药物在抑制自身免疫方面的功效和持续作用的方面功效较好。而且也有若干研究报道显示，在单纯使用丙硫氧嘧啶的情况下，对人体肝功能的损伤程度要高于单独使用甲巯咪唑，这可能是因为丙硫氧嘧啶能够在人体内生成具有肝毒性的活性化合物，而且多在肝脏内完成代谢，造成肝脏的损伤[21]。甲巯咪唑及其代谢产物则多经过尿排泄，即使出现肝功能损伤也是因为胆汁淤积所致，与药物本身的关系不大。从以往对于两种药物的作用报道结果可见，在常规治疗剂量的情况下，一般为甲巯咪唑的疗效优于丙硫氧嘧啶，但是在大剂量使用的情况下，由于丙硫氧嘧啶的半衰期较短，体内蓄积能力不高，所以用药安全性更好，因此更偏向于使用大剂量的丙硫氧嘧啶。当然在真正使用两种药物之间，需要全面衡量利弊和患者的获益与风险比。

本研究的结果显示，经过为期2个月的治疗之后，两组患者的甲状腺激素水平均出现明显的改善，但是观察组的改善幅度优于对照组(P<0.05)。丙硫氧嘧啶控制甲状腺功能亢进患者的甲状腺功能指标的能力得到了较好的体现，但是如上文所说，在常规剂量之下，甲巯咪唑对于甲状腺功能改善的能力要略高于丙硫氧嘧啶，即使在加入美托洛尔的情况下，仍然是同样的结果。而在两组的心脏功能相关指标比较中，仍然为观察组占据了优势。尽管两组患者使用了同样的美托洛尔，但是由于两组的冠心病主要是由于甲状腺功能亢进导致或者病情加重，因此对于甲状腺功能亢进的缓解水平直接决定着心脏功能指标的缓解水平。观察组患者的各类甲状腺激素恢复得更好，自然心脏功能恢复的程度也更高。这一点在之后的治疗效果对比中也得到了较好的体现。两组患者的不良反应方面数据差异均无统计学意义(P>0.05)，提示两种治疗策略在安全性方面基本等效，尽管理论上使用常规剂量甲巯咪唑的不良反应风险更低，但是本研究由于条件所限，纳入研究的患者数量不够多，观察时间也需进一步拉长，所以可能因此导致两组的安全性基本一致。也希望今后可以进行更大样本量、更长观察时间的对照研究，深入验证两种药物的区别。

综上所述，使用甲巯咪唑联合美托洛尔治疗甲状腺功能亢进合并冠心病的患者，可以改善甲状腺相关激素以及心脏功能指标的恢复，安全性良好。