婴幼儿配方乳粉产品配方注册现场核查中的常见问题与思考

翟志芳，李雨林，孙爱兰，魏亚枫，王珍，李岩

（国家市场监督管理总局食品审评中心，北京，100070）

0 引 言

2015年10月1日起施行的《中华人民共和国食品安全法》（以下简称《食安法》），把婴幼儿配方乳粉列入特殊食品，规定国家对特殊食品实行严格监督管理，要求婴幼儿配方乳粉的产品配方按注册制管理[1]。为严格婴幼儿配方乳粉的产品配方注册管理，依据《食安法》，原国家食品药品监督管理总局发布了《婴幼儿配方乳粉产品配方注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第26号，以下简称《注册管理办法》），自2016年10月1日起施行。

在婴幼儿配方乳粉产品配方注册审评过程中，现场核查是极为重要的一个环节。《注册管理办法》中明确规定，根据实际需要应对申请人的研发能力、生产能力、检验能力等情况开展现场核查及抽样检验[2]。2016年10月29日，原国家食品药品监督管理总局发布了《注册管理办法》相关配套文件《婴幼儿配方乳粉产品配方注册现场核查要点及判断原则（试行）》及其解读，规定了对申请人生产能力、检验能力、研发能力、样品试制等4方面18个核查项目的具体要求，明确了现场核查的核查内容、判断标准、核查结论及判断原则。2020年11月26日，国家市场监督管理总局发布了《特殊食品注册现场核查工作规程（暂行）》，进一步明确了包括婴幼儿配方乳粉产品配方在内的特殊食品注册现场核查的组织、实施及管理等方面的具体规定。

婴幼儿配方乳粉产品配方注册现场核查与食品生产许可现场核查、婴幼儿配方乳粉生产企业体系检查的侧重点不同，重点核查申请人提交的产品配方注册申请材料的真实性，以及与实际研发情况、试制情况及原始数据的一致性，并核查能够保障产品配方科学性、安全性的相关研发能力、生产能力、检验能力[3]。本文对2017-2019年间历次婴幼儿配方乳粉产品配方注册现场核查中发现的问题进行汇总分析，并提出相关建议，以期对申请人的注册申请及现场核查的组织实施有一定的借鉴作用。

1 注册现场核查中的常见问题

梳理2017-2019年间完成的注册现场核查情况，申请人出现的问题在研发能力、样品试制，以及生产能力与检验能力4个方面均有涉及。对境内申请人出现的问题进行分类汇总，具体分析如下。

1.1 研发能力

研发能力是婴幼儿配方乳粉生产企业最为关注的能力之一。现场核查中研发能力方面主要核查研发机构的设置、人员资质及研发管理制度的建立情况。对于新申请企业，注册申请材料中要求提交研发能力证明材料，包括产品营养素设计值和（或）标签值的确定依据、原料相关营养数据研究、营养素在生产过程中和货架期衰减研究、营养素设计值和（或）标签值检测偏差范围研究，以及配方组成选择依据和用量设计值、配方验证纠偏过程与结果、产品企业内控标准的确定等，相关研发资料、原始记录等与注册申请材料的一致性也是研发能力核查的重点。现场核查中研发能力相关问题主要集中在以下方面。

1.1.1 研发技术能力有欠缺

生产企业配方研发工作不完善，配方调整、风险防控等技术能力有欠缺，配方的科学性与安全性研究不足。例如货架期衰减研究中部分项目的检测结果有明显衰减，未进行原因分析并采取进一步纠偏措施；未对生产过程衰减或货架期衰减研究中出现的异常数据进行有效分析等。

1.1.2 研发管理制度不全面或执行有欠缺

例如研发机构职责不够清晰明确；未制定全面的配方管理、工艺调整等制度文件；加速或长期稳定性实验未严格按规定的试验条件或取样时间点进行等。此外，从已开展的注册现场核查中可以发现，自配方注册制实施以来，境内申请人已逐渐开始注重研发能力的提升，但与境外大型企业集团相比仍有待进一步加强。境内集团公司大多集中设立研发机构，以集团研发的形式指导下属生产企业的配方研发工作；各生产企业设有独立的研发部门，大多规模较小，一般承担承接集团研发、协调配方生产、跟踪工艺调整及风险防控等工作。研发设备大多与生产、检验等设备共用，少数企业拥有独立的小试、中试生产设备，而实际应用小试、中试设备开展产品研发的企业并不多见。

1.2 样品试制

三批次商业化试生产是申请配方注册的必须条件，是申请人按照所申请的配方在商业化生产线上能够生产出质量稳定均一的合格产品的有力证明，也是注册现场核查的核心内容。现场核查中重点核查申请人在三批次试生产中所使用的原辅料、配方、工艺等是否与申请材料一致，试制产品的研发、生产、检验环节相关原始记录是否完整可追溯并与申请材料一致，相关设备、人员等是否满足试生产要求。样品试制方面的问题主要集中在以下方面。

1.2.1 人员培训不全面或不到位

参与样品试制的人员培训不全面或不到位，例如未进行培训效果的考核、培训记录不规范、实际生产中未按培训要求操作等。

1.2.2 样品试制过程管理制度执行不到位

例如样品试制相关设备未按规定进行必要的校准、保养或维护；动态生产部分操作或记录未严格按作业指导书或操作规程进行等。

1.2.3 批生产记录内容不全面

例如称量复核记录不完善；未进行物料平衡核算或物料平衡率不符合要求但未进行原因分析；未对清场工序、废粉处理、过程取样等进行记录或记录不全面，不利于追溯；纸质记录与电子记录不一致等。

1.2.4 原辅料、原始记录等与注册申请材料不完全一致

试制配方使用的原辅料或配方研发、试制、检验等原始记录与申请材料不完全一致，例如使用的复合配料或复配食品添加剂的组成与申请配方不一致；提交的大宗原料本底检测、加速或长期稳定性试验、工艺验证中样品均匀性分析、工艺稳定性分析等研发材料的部分原始记录缺失，个别项目的检测数据与申请材料不一致；试生产中个别原辅料的投料量与申请配方不一致；试制设备的实际运行参数或控制参数与申请材料不一致；试制样品检验的原始记录与申请材料中部分数据不一致，部分项目实际使用的检验方法与申请材料不一致等。

1.3 生产能力

生产能力也是婴幼儿配方乳粉生产企业较为关注的能力之一。注册现场核查中生产能力方面主要核查申请人的生产车间、生产布局、质量管理体系、生产资质、过程控制和工艺文件、关键控制点、原辅料采购情况等内容，重点关注生产过程的管理及生产条件与申请材料的一致性。近几年国内监管力度不断加强，境内申请人大多经历过多次体系检查，生产条件和设备设施都有显著改善，注册现场核查中发现的硬件方面的问题较少，生产能力相关问题主要集中在以下方面。

1.3.1 生产车间和生产布局有欠缺

问题多存在于进行过老车间改造的申请人中，例如生产车间的辅助设施，如仓库、空调间、制水间等布局有欠缺；按生产流程、操作需要和清洁度要求的有效隔离存在偏差，如物料从低清洁区进入高清洁区的通道未设置清洁除尘区，不同清洁度要求的工序设备共处同一区域，不同清洁度要求的区域局部直接连通等，均存在交叉污染的风险，可能对配方的安全性产生影响。

1.3.2 过程控制和工艺文件不完善或执行有欠缺

生产过程质量管理文件以及相应的作业指导书、操作规程不完善，或管理文件的执行有欠缺，例如对清场工序、生产过程中异常情况的处置等规定不具体，不同管理制度对相同工序或指标的规定不一致，称量、投料、清场、CIP清洗、废粉处理等工序或其原始记录未按相应的规定操作或记录等。

1.3.3 原辅料质量标准和入厂验收过程不完善

例如对于有国标的原辅料，企业内控标准不能完全符合国标，部分项目缺项或与国标指标不一致；原辅料入厂验收时未按规定的验收程序或标准对所采购的原辅料进行有效查验，如验收标准不完善，入厂检验时采用的检验方法不是该原辅料执行标准中规定的检验方法，供应商原辅料检验报告中未包含验收标准中的部分指标且企业未进行进一步查验等。

1.4 检验能力

《食品安全法》及《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则》中规定婴幼儿配方乳粉生产企业应对生产的婴幼儿配方乳粉成品进行逐批全项目出厂检验，现场核查中检验能力方面主要核查申请人是否具有能够实施逐批全项目检验的仪器、设备、人员，是否具有产品质量检验制度和检验设备管理制度并能有效执行，实验室布局是否合理等内容。近年来不少境内申请人在构建全项目检验能力方面投入了大量的人力、物力和财力，这也使得境内生产企业的检验能力有了大幅度提升。现场核查中检验能力相关的问题主要集中在以下方面。

1.4.1 实验室布局有欠缺

例如灭菌间、废弃物处理间、实验用水制备间等紧密相邻，存在安全隐患或有交叉污染的风险。

1.4.2 全项目检验能力不足

例如部分检验项目委托外检，不具备自行检验能力；日常检验能力验证中对偏差较大的项目未进行分析处理；部分检验人员的任职资格不符合《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则》的相关要求，不能确定是否满足检验要求；现场加标考核，部分项目回收率不符合要求等。

1.4.3 检验管理制度执行有欠缺。

例如标准品未按规定的储存条件储存；检验原始记录不规范，部分关键信息记录不全，不能复现检验全过程等。

此外，对于境外申请人，在已开展的境外现场核查中，部分申请人存在与境内申请人类似的问题，如管理制度不完善或执行不到位、现场文件或原始记录与申请材料不一致等。另外，境外核查中还发现部分境外申请人的生产条件与我国相关法规标准的要求不完全一致，包括生产车间布局、环境条件控制、原辅料管理、物料储存等方面。

2 改进建议

2.1 生产企业进一步加强制度建设和人员管理

对于申请人，在注重硬件设施配置提升的同时，也要注重制度建设、管理体系、人员素质等软实力的提升。从现场核查中出现的问题可以看出，很多问题的原因都源于制度不完善、执行不到位、管理有漏洞、人员业务素质尚待提高等，这些问题若不加以重视，对产品质量安全会产生直接或间接的影响，也在很大程度上影响着企业的长远发展。另外现场核查中还常出现一些细节的问题，均与申请人在准备注册申请材料时不够认真细致有关，这些细节问题在某些情况下可能会直接影响现场核查或者资料审评的结论，值得申请人加以重视。

2.2 核查人员能力进一步提升

对于参加注册现场核查的核查人员，在核查工作中应注重核查内容重点突出、核查要点无遗漏、核查尺度保持一致。注册现场核查是技术审评的一个环节，在有限的核查时间内，应结合核查要点，重点围绕申请材料的真实性、一致性，资料审评中发现的疑点，以及申请人为实现所申请的配方应具备的研发能力、生产能力、检验能力进行核查，同时注意问题判定尺度的一致性。对于境外核查中发现的问题，在我国法规标准的框架下，应结合国外法规体系、管理模式、文化差异等因素及现场实际情况进行综合判定。根据《特殊食品注册现场核查工作规程（暂行）》的有关规定，参加注册现场核查的核查人员从特殊食品核查员库中随机抽取[4]。因此，核查人员应进一步加强核查要点、判定原则、工作规范等方面的学习和培训，有关部门也应进一步优化核查人员的选用及管理制度，以保证现场核查的质量、效率及公平公正。

2.3 管理部门配套文件及时跟进

对于管理部门，建议及时更新现场核查要点、判定原则等配套文件，以使其更加具有指导性和实用性。现行《婴幼儿配方乳粉产品配方注册现场核查要点及判定原则（试行）》为2016年10月发布，至今已有近五年的时间。随着配方注册工作的不断推进和现场核查工作的持续开展，现行文件已暴露出一些问题，一定程度上制约了其在现场核查工作中的实际应用。目前婴幼儿配方食品新修订的食品安全国家标准（GB 10765-2021、GB 10766-2021、GB 10767-2021）已经发布，建议管理部门结合目前出现的新形势新情况，及时总结已积累的实践经验，积极研究相关配套文件的修订，如鉴于动态生产是现场核查的重要环节，考虑制定专门针对动态生产的核查要点等，并适时予以发布，以进一步促进现场核查工作的顺利开展，进而保障配方注册制度的有序实施，保障我国婴幼儿舌尖上的安全。