胆汁酸与肠道菌群的相互作用及其在炎症性肠病中的研究进展

孙 瑞综述，陈 洪审校

0 引 言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性、复发性的炎症性疾病，包括克罗恩病(Crohn′s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)[1]。免疫系统失调、肠道微生物失衡以及黏膜屏障破坏在内的多方面因素均与IBD的发病机制有关[2-3]。已有研究表明，肠道黏膜屏障破坏和菌群失调会导致胆汁酸成分发生特定的改变，而胆汁酸对肠道菌群的构成具有重要的调节作用。本文将主要讨论胆汁酸与肠道菌群在IBD中的相互作用，总结通过调节胆汁酸-菌群轴来治疗IBD的潜在方法。

1 胆汁酸的合成与肠肝循环

在肝脏中，胆汁酸的合成受到胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)调控，生成两种初级胆汁酸，即胆酸(cholic acid, CA)和鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)。初级胆汁酸可分别与甘氨酸或牛磺酸作用，生成结合胆汁酸，增加其溶解性[4]。进餐后，在胆囊的收缩作用下，胆汁酸被分泌到十二指肠中，约95%在回肠中被重吸收，形成肠肝循环[5]。剩下的初级胆汁酸则在肠道菌群的作用下，生成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸(deoxycholic acid, DCA)、熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)和石胆酸(lithocholic acid, LCA)[6]。

2 肠道菌群与IBD

肠道微生物菌群是由共生细菌、真菌和病毒构成的群体，其中细菌包括拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门等5个门类[7-8]。与健康人群相比，IBD患者中特定细菌亚群的丰度发生了变化，具体表现为CD患者厚壁菌门中的克里斯滕森菌科、普拉梭菌以及放线菌门中的红蝽杆菌科显著减少；UC患者疣微菌门中的艾克曼菌显著减少；而变形菌门中大肠埃希菌在IBD患者中普遍增多[9]。即使在同一个体中，炎性与非炎性肠道黏膜的细菌多样性也存在差异，并且在CD患者的炎性组织中检测到了较低的细菌丰度[10]。

微生物的代谢产物在肠道稳态的免疫调节中发挥着重要作用，包括短链脂肪酸、色氨酸和胆汁酸等。Goncalves等[11]发现IBD患者中拟杆菌门和厚壁菌门减少，致使短链脂肪酸，尤其是丁酸酯的浓度降低，直接影响了Treg细胞及杯状细胞的发育，从而使黏膜屏障功能受损。吲哚衍生物，作为色氨酸的细菌代谢产物，可通过激活芳基烃受体来调节黏膜免疫反应，发挥有效的抗炎作用[12]。此外，肠道菌群还直接参与胆汁酸的代谢过程[13]。这些代谢产物作为肠道菌群和宿主之间的关键机制，可能为疾病提供潜在的治疗靶标。

3 胆汁酸与肠道菌群的相互作用

3.1 胆汁酸调节肠道菌群的组成胆汁酸是宿主与肠道菌群协同代谢的产物，起着直接塑造肠道菌群结构的作用。胆汁酸具有亲脂性，能够与肠道细菌的脂质膜结合，从而赋予其有效的抗菌特性[14]。除膜损伤外，胆汁酸还通过破坏DNA，干扰RNA二级结构并导致蛋白质错误折叠，破坏大分子的稳定性，从而对肠道微生物产生多重影响[15]。

肠道菌群的组成和密度受到胆汁酸浓度的影响。研究表明，胆汁酸是肠道微生物群的调节因子。Islam等[16]给大鼠喂养含胆酸的饮食后，拟杆菌门的相对丰度从54%增加到95%，主要包括梭状芽胞杆菌和产芽胞菌等几种细菌的生长。胆汁酸池的增加能观察到拟杆菌门等革兰阳性菌的生长。相反，胆汁酸池的减少导致革兰阴性菌增多，部分革兰阴性菌能够产生脂多糖，并且具有潜在的致病性[17]。由此可见，胆汁酸可通过多种机制改变肠道菌群的组成。

3.2肠道菌群影响胆汁酸的代谢当一小部分未吸收的胆汁酸进入肠道后，肠道微生物将宿主来源的初级胆汁酸通过生物转化为次级胆汁酸，包括去结合、去氢和去羟基化等三种化学变化[18]。结合胆汁酸通过胆盐水解酶(bile salt hydrolase, BSH)从底物上除去酰胺键，引起甘氨酸和牛磺酸基团与结合胆汁酸的解偶联[19]。功能性BSH分布于肠道的绝大多数细菌种类中，包括肠球菌、乳杆菌和拟杆菌等[20]。肠道微生物中存在的羟基类固醇脱氢酶可使胆汁酸上的特定羟基发生氧化和差向异构化，生成多种代谢产物，进而参与信号传导的过程[21]。此外，梭菌属还通过7-去羟基化作用将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸[22]。肠道微生物区系的改变对信号传导和酶活性具有重大影响，将直接影响宿主胆汁酸的代谢。

肠道菌群通过法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)来影响胆汁酸循环，进而调节体内代谢的平衡[23]。FXR可通过成纤维细胞生长因子15/19 (fibroblast growth factor, FGF15/19)减少局部肠道炎症和免疫反应[24]。Gadaleta等[25]发现在结肠炎动物模型中，FXR-FGF19的调节受损，使CYP7A1持续激活，导致胆汁酸合成的增加和结肠炎的加重。Parseus等[26]观察到FXR缺陷型小鼠的厚壁菌门比例降低，拟杆菌门比例升高，影响了胆汁酸解偶联的代谢过程。FXR信号传导影响宿主多种代谢过程，并且通过靶向胆汁酸和肠道菌群之间的相互作用，影响肠道的免疫和屏障功能

4 胆汁酸-肠道菌群轴在IBD中的影响

IBD患者的微生物群活性受损，会导致血清和粪便胆汁酸池的组成发生改变[27]。肠道菌群测序技术和胆汁酸质谱测定已经广泛应用，进行了有针对性的代谢组学研究[28]。Duboc等[29]检测到IBD患者中普拉梭菌与大肠埃希菌这两种细菌的比值降低，会导致肠道菌群的去结合作用减弱，最终粪便中结合胆汁酸显著增多。Murakami等[30]证明梭菌属菌亚群XIVa具有产生次级胆汁酸所必需的7α-去羟基化能力，因此IBD患者中该细菌减少会导致血清及粪便中次级胆汁酸比例DCA/(DCA+CA)降低。Sinha等[31]亦发现瘤胃菌科的家族成员之一，柔嫩梭菌的减少与粪便中次级胆汁酸DCA和LCA缺乏呈正相关。以上研究表明胆汁酸的去结合和去羟基化作用与IBD患者肠道菌群的活性密切相关。

次级胆汁酸作为一种抗炎因子，可能是黏膜愈合过程的间接生物标志物。IBD患者的肠道黏膜免疫细胞可增加TNF-α、IL-12和IL-23等促炎性细胞因子的产生[32]。次级胆汁酸作为G蛋白偶联受体(takeda G protein-coupled receptor 5, TGR5)的天然配体，其亲和力顺序依次为LCA>DCA>CDCA[33]。Yoneno等[34]研究表明LCA和DCA可通过TGR5受体抑制人外周血来源的巨噬细胞的体外促炎性细胞因子的产生。Sinha等[31]发现在葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate, DSS)诱导的结肠炎模型中，外源性次级胆汁酸可改善野生型小鼠的组织学炎症水平，而TGR5缺陷型小鼠未能显示出炎症水平减轻，表明次级胆汁酸的保护作用依赖于TGR5胆汁酸受体。Ward等[35]发现与UDCA相比，LCA治疗能更有效地抑制上皮细胞因子的释放，并缓解DSS诱导的结肠炎症。此外，还有研究表明，抗TNF-α治疗的CD患者次级胆汁酸水平较前升高，可恢复胆汁酸的生理水平，维持胆汁酸的正常代谢需求[36]。综上，次级胆汁酸的抗炎作用在IBD的黏膜愈合中发挥着重要作用。

胆汁酸和IBD之间的另一个潜在关注领域是FXR介导炎症。除了其在宿主中调节胆汁酸合成的作用外，FXR还被认为是与肠道固有免疫力和黏膜通透性的调节有关。CD患者血液中胆汁酸组成的变化，会导致体内和体外FXR靶基因的活化降低[37]。奥贝胆酸，也被称为INT-747，一种选择性FXR激动剂，能抑制TNF-α等多种细胞因子的表达，显著降低小鼠结肠炎的严重程度，同时减少结肠内皮溃疡的发生，从而保障了肠道上皮屏障的完整性[38]。Zhao等[39]研究发现高脂饮食可加重DSS诱导的结肠炎的严重程度，显示出胆汁酸分泌的增加，而添加FXR激动剂FexD则能改善高脂饮食诱导的表型。由此可见，FXR激动剂可能是潜在的IBD新型治疗方法。

5 结 语

由此可见，IBD患者中肠道菌群的特征性改变，会影响胆汁酸池的组成。次级胆汁酸作为抗炎因子，可能是黏膜愈合过程中的非侵入性生物标志物。新型的代谢组学的兴起，揭示了胆汁酸转化的细菌种类和调节IBD疾病发展的信号传导途径的机理。肠道菌群和胆汁酸的相互作用代表了用于IBD的新型疗法，具有广阔的前景。部分动物研究已经显示肠道微生物-胆汁酸轴的重要价值，然而临床中类似作用却没有明确的证据，尚需进一步的临床研究进行验证。