内镜下治疗直肠神经内分泌肿瘤的疗效评估

唐国兴，袁柏思，陆 恒，杨妙芳，刘 炯，汪芳裕

0 引 言

直肠神经内分泌肿瘤(Rectal Neuroendocrine Neoplasms，R-NENs)是一类起源于黏膜或黏膜下层的恶性潜能较低的肿瘤，当其分化程度低、侵及肌层或浸润淋巴脉管时复发和转移风险会明显增加[1]。随着结肠镜技术的普及和广泛开展，R-NENs检出率在逐年增高[2-3]，内镜下治疗可用于治疗黏膜或黏膜下病变[4]，目前内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)已被广泛运用于治疗R-NENs，然而对两者的疗效仍有争议[5-7]。本研究回顾性分析EMR及ESD治疗的75例R-NENs患者临床病理资料，评估内镜下治疗R-NENs的效果，从而为临床医师提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2011年1月至2020年5月75例就诊于南京医科大学金陵临床医学院消化内科确诊为R-NENs患者的临床资料。纳入标准：临床资料完整；经内镜下治疗。排除标准：单纯门诊诊治及合并其他恶性肿瘤的患者。术前检查，20例患者(26.7%)完善腹部CT或MRI，9例(12.0%)患者完善超声内镜判断直肠病变一般情况，余患者未完善影像学检查；45例患者行粪便潜血试验，阳性率为4.4%(2/45)；血清肿瘤标志物方面，癌胚抗原、神经元特异性烯化醇阳性率较低，分别为0%(0/38)和6.7%(1/15)。

1.2治疗方式根据病变形态、大小及可能侵犯深度选择内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)或内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)，术前判断为黏膜层病变的采用EMR，术前判断为黏膜下病变的采用ESD。具体步骤：黏膜下注射含有肾上腺素和靛蓝的等渗盐水抬起病变，随后在EMR中进行圈套切除病变，在ESD中使用IT刀剥离病变，最后予以APC或电凝处理创面。

1.3诊断标准切除标本确诊分期，评估肿瘤切缘情况并完善免疫组织化学染色，参照2019年WHO标准根据Ki-67阳性指数进行肿瘤分期，Ki-67 <3%为G1期，3%～20%为G2期，>20%为G3期[8]。完整切除定义为内镜下完整切除病变，无论切缘病理状态。完全切除定义为完整切除后病变切缘阴性且无淋巴脉管浸润。

1.4分析指标分析指标包括：患者性别、年龄及症状等一般情况；R-NENs初次内镜下诊断、内镜下治疗、大小及表面情况等一般特征；R-NENs病理切缘状态及免疫组织化学染色结果。

1.5随访采用门诊复查和电话随访。患者在术后6个月及每年复查结肠镜及常规影像学检查(CT/MRI)，随访截至2020年10月1日，平均随访(43.8±27.1)个月。结肠镜下未见复发，影像学未发现肺、肝及腹部淋巴结转移则认为无复发转移，对胸腹部以外如无特殊症状不作相应检查。

2 结 果

2.1 患者一般临床特征75例R-NENs患者，男49例，女26例，平均年龄(50.1±11.2)岁。临床表现无特异性，主要为排便习惯改变 (36.0%)、腹胀 (29.3%)、腹痛 (22.7%)。见表1。

表1 R-NENs患者一般临床特征

2.2R-NENs的内镜下特征75例患者中共检出78个R-NENs，多位于距肛缘5～10 cm处(61/78,78.2%)，其中仅2例多发R-NENs。R-NENs内镜下大小3～20 mm，平均(7.6±3.5)mm，其中<10 mm占比最大(56/78,71.8%)，其次10～20 mm(22/78，28.2%)。R-NENs形态无明显特征，多数为半球形隆起形态(70/78，89.7%)，表面光滑(74/78，94.9%),淡黄色(73/78，93.6%)。

2.3内镜下治疗效果EMR和ESD均完整切除病变，术中术后未出现出血穿孔。ESD的完全切除率较EMR更高(P<0.01)，见表2。病理提示切缘阳性的9例(11.5%)患者中1例选择追加外科手术治疗。此外，术前是否行超声内镜评估病变，内镜下治疗的完全切除率无统计学差异(P>0.05)。

表2 EMR及ESD切除R-NENs的效果

2.4病理免疫组织化学结果G1、G2期R-NENs分别有68(87.0%)和10(13%)个，均位于黏膜或黏膜下层，无淋巴脉管浸润，其中8个G1期和1个G2期R-NENs提示切缘见瘤组织。免疫组化显示，Syn、CK8/18阳性率最高(100%)，其次CKpan(60/62，96.8%)、CD56(62/67，92.5%)、CDH17(10/11，90.1%)、CgA(22/72，30.6%)、CDX-2(4/21，19.1%)。

2.5随访结果75例患者中7例失访，1例随访期间因胰腺癌死亡,成功随访的67例(85.9%)患者均良好存活。共54例患者完成复查，其中47例(87.0%)术后1年及以上复查未发现R-NENs局部复发或远处转移，7例(13.0%)患者病程不足1年，术后6月复查也未发现局部复发或远处转移。此外，切缘阳性的9例患者均良好存活，7例G1期患者术后每年复查未发现复发及转移，余2例患者未复查。典型患者内镜下治疗及随访过程见图1。

a:内镜下半圆形隆起病变；b:超声内镜示黏膜下层病变；c:标记R-NENs边缘；d:黏膜下剥离R-NENs；e:剥离的R-NENs；f:术后第7年复查未见复发

3 讨 论

直肠神经内分泌肿瘤来源于肠嗜铬细胞，多位于黏膜或黏膜下层[9]。近年来R-NENs检出率逐渐增高，目前研究指出改良EMR、TEM及EFTR等技术可安全有效地应用于治疗R-NENs[10-12]，而国内机构多开展传统EMR及ESD，此类技术用于治疗R-NENs的安全性及效果的研究是有必要的。本研究中R-NENs均行EMR或ESD切除，术中术后无明显并发症，完成复查的患者均未发现复发及转移。

国内共识及欧洲ENETs共识对大小<10 mm的T1期(G1/G2) R-NENs推荐行内镜下切除，若术后病理提示切缘阳性则须追加内镜下治疗或外科手术[13-14]。然而，Mo等[15]对407例大小1～22 mm的R-NENs内镜下治疗结局行回顾分析，其中148例切缘阳性或不确定，平均随访45月，发现无论何种切缘情况复发率均不足3%，与本研究结果一致。本研究中行内镜下治疗切缘阳性且未追加手术治疗的6例R-NENs患者后续复查也未发现肿瘤复发，这可能与切除R-NENs时采用APC或电凝处理切缘，肠壁残存肿瘤细胞被清除有关，也可能与G1/G2期R-NENs恶性潜能低，随访时间不足相关。与既往研究[16-17]一致，本研究表明对大小<20 mm的G1/G2期R-NENs行EMR及ESD是安全有效的，治疗后切缘阳性但未侵及肌层的R-NENs追加手术治疗并不是必需的，可根据病理情况及复查结果明确是否需要追加内镜或手术治疗。

R-NENs患者临床症状无特异性，本研究中32例患者并无症状，另外43例患者虽伴有腹痛、腹胀、大便习惯改变或肛门症状，但此类症状也可出现于肠易激综合征等其他胃肠疾病中，对R-NENs的诊断无明显提示作用。目前越来越多R-NENs在结肠癌筛查中同时被检出[18]，然而结肠癌筛查中常用的检查项目如大便隐血试验及肿瘤标志物CEA在本研究中阳性率低，对R-NENs的早期发现无帮助，提示内镜医师在结肠镜检查时需提高认识和重视才能提高检出率。

R-NENs内镜下形态亦无特征性表现，易与其他直肠黏膜病变混淆。本研究中R-NENs内镜下多呈现为黏膜下层的淡黄色半圆形隆起，也有部分为扁平形态，其中多达39例患者的直肠病变在术前不被考虑为R-NENs，提示单纯的白光内镜对直肠病变的性质判断存在局限，这也是本研究中部分病变选择EMR治疗的原因。而雷蕾等[19]通过对比R-NENs及其他直肠黏膜病变EUS声像特点,发现EUS可以帮助鉴别R-NENs与其他直肠黏膜病变，对鉴别有困难的病变可完善EUS检查。但也有研究指出R-NENs病变较小时多为G1期病变，位于黏膜下层且很少侵及淋巴脉管，恶性潜能较低，EUS对R-NENs内镜下治疗指导价值有限，并不是必需检查项目[20]。本研究中仅9例患者接受术前EUS检查，但是否行EUS的内镜下治疗完全切除率无明显差异，这与术者根据活检钳推动病变判断肿瘤较表浅，可通过内镜完整切除的经验相关，EUS对形态良好、活检钳可推动的小R-NENs的必要性仍待进一步验证。

综上所述，本研究结果显示，对于大小<20 mm、局限于黏膜或黏膜下层的G1/G2期直肠神经内分泌肿瘤，行ESD及EMR治疗安全有效，且ESD可更完全切除肿瘤，但长期疗效无明显差别。本研究不足之处是一项单中心、小样本的回顾性研究，后续将进一步扩大样本量并延长复查随访时间进行研究。