胸主动脉夹层患者血浆D-二聚体和基质金属蛋白酶-8的表达水平及其临床意义

王高明，吴海卫，徐艳辉，黄海嵘，苏 畅，申 翼，王常田，李德闽，景 华

0 引 言

随着人们生活及饮食习惯的改变，TAD发病率呈上升趋势。临床急诊中胸主动脉夹层、AMI、肺栓塞及肺梗死等危重症常以胸背部疼痛为首要症状，诊断不同导致治疗方向也截然不同。临床上大量TAD早期被误诊为AMI，并错失治疗时机，多数患者出现症状后早期每小时死亡率1% ～2%［1］。因此，对主诉胸背部疼痛患者中可疑TAD病例做出快速、准确的诊断至关重要。目前对其诊断主要依靠临床症状体征及影像学检查，尚无合适的实验室检测指标以辅助TAD的诊断。文中对主诉胸背部疼痛怀疑TAD患者血浆D-二聚体、MMP-8水平进行检测分析，旨在探讨D-二聚体和MMP-8对TAD的早期辅助诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年3月至2011年3月在本院就诊时以胸背痛为主诉TAD患者68例。所有病例均经外院MRI或我院胸主动脉成像(computed tomographic angiography，CTA)确诊，并排除外伤性TAD以及真性和假性胸主动脉瘤壁内血肿。选取同期以胸背痛疼痛为主诉AMI患者40例作为其中一组对照。该组患者主要依据病史、常规12导联心电图检查、心肌酶谱检查以及经皮选择性冠状动脉造影术确诊。另选取主诉胸痛经相关检查后未发现心血管疾病的50例正常成年人作为正常对照组。一般临床资料见表1。

表1 临床资料Table 1 Clinical data of the subjects

根据患者病史、症状体征及辅助检查怀疑TAD患者，入院后予以吗啡止痛、镇静处理。根据心率、血压给予β受体阻滞剂加硝普钠/乌拉地尔等药物保守治疗。经MRI或CTA确诊68例TAD，按照Stanford分型分为A型26例、B型42例。本研究中TAD组术前保守治疗中5例死亡，行介入腔内隔绝术42例，外科开胸手术治疗21例。术后4例患者死亡，包括2例因术后呼吸衰竭、1例术后出现低心排血量综合征、1例突发恶性心律失常。其余59例手术患者术后恢复良好，15 d内顺利出院。

1.2 数据测定 所有研究对象均经外周静脉采集血液样本，其中TAD患者及AMI患者血液样本采集时间限定在从发病到采血36 h以内。所有血液样本均室温下4000 r/min离心15 min，离心半径12 cm，－75℃深低温冰箱保存，酶联免疫吸附法测定血浆MMP-8，定量免疫比浊法检测血浆D-二聚体水平。

1.3 统计学分析 数据采用SPSS13.0软件分析。计量资料结果以()表示，计数资料以频数、百分数表示，采用单因素方差分析(ANOVA)用于比较各组之间各项指标的差异，组间比较根据方差是否齐性选用Tukey或Dunnett's T3检验。以P≤0.05为差异有显著统计学意义。

2 结 果

2.1 D-二聚体水平 TAD患者 D-二聚体水平为(2.50 ±1.90)mg/L，显著高于 AMI组(0.15 ±0.10)mg/L 及正常对照组(0.004 ±0.001)mg/L，P＜0.05;其中Stanford A型水平较Stanford B型患者水平明显升高，差异有显著性统计学意义，P＜0.05。见表2。

2.2 MMP-8水平 血浆 MMP-8在 TAD组(265.45 ±94.32)ng/ml，明显高于 AMI组(86.65 ±26.71)ng/ml及正常对照组(73.26 ±23.36)ng/ml，P＜0.05;但在不同类型主动脉夹层患者血浆中的表达未发现有显著差异性，P＞0.05。见表2。

表2 3组血浆MMP-8、D-二聚体的含量Table 2 Levels of plasma MMP-8 and D-dimer in three different groups

3 讨 论

胸主动脉夹层是因主动脉内膜撕裂后，血液进入主动脉中膜，并沿主动脉长轴方向扩张形成胸主动脉壁2层分离状态的一种极其凶险的心血管急症，是临床上胸背部疼痛患者的常见就诊病因，也是导致急性胸背痛患者死亡的主要疾病。国外的资料显示，未经治疗的TAD患者发病初24h内每小时死亡约1% ～2%，半数以上1周内死亡，70% 患者2周内死亡，90%患者1年内死亡［2］。可见该病为心血管疾病中一种致命病症，近年来发病率逐渐增高。因此快速就诊、临床早期诊断和及时正确治疗成为挽救TAD患者生命的关键。

近年来随着心脏超声、磁共振成像、螺旋CT等敏感性及特异性较高的影像技术的进步，医师能更早确诊和治疗TAD。但这些影像检查价格昂贵，检查费时，且需搬动患者，在检查途中有随时动脉瘤破裂可能。动脉瘤一旦破裂，以现有医疗技术水平无法进行有效及时抢救。为此，近年来国内外学者努力寻找TAD早期外周血标记物，研究多致力于TAD炎性反应，血管壁组成部分如平滑肌的降解和破坏以及向外周血的释放，凝血机制的激活等。虽然文献报告的TAD患者外周血标志物的指标众多，但临床上目前尚未有明确定论。

本研究发现，与同时期AMI患者相比，TAD患者发病年龄相对较轻，多数伴有高血压病史，且收缩压升高明显，TAD中高血压病患者占89.7%，明显高于国外文献报道的62% ～78%［1］，推测与我国对高血压病防治落后欧美国家有关，提示高血压是TAD形成过程中重要的病因，但高血压作为TAD的危险因素的作用机制并不清楚。有学者提出，升主动脉和降主动脉第1段是TAD内膜撕裂的最常见部位，与该区域的血压波动最大和主动脉反复运动产生的弯曲应力最显著有关［3］。另外，还推测其他原因如炎症因素、动脉粥样硬化、医源性损伤、妊娠及吸食可卡因等均为TAD的高危因素。但无论何种因素，最终的结果依然是主动脉壁的撕裂或是壁内血肿形成。

有研究证实，TAD的形成始于因血流动力学的剪切力而引起的动脉壁内的损伤与修复过程，静止的压力或循环压力和暴露于纵轴上压力会激活血管平滑肌细胞产生MMP，这些胶原蛋白酶以一种非活化形式合成和释放，可以被纤溶酶和胰蛋白酶所激活。一旦被活化，胶原蛋白酶可以结合于相应的底物上，也可以结合于内源性的MMP抑制剂上，这将会加速胶原蛋白的降解，从而导致主动脉内膜更加容易撕裂［4］。因此，早期测量血清MMPs浓度，对诊断TAD具有重要价值［5］。以往研究证实，胶原蛋白酶类包含MMP-1、MMP-8、MMP-13，可以裂解胶原蛋白，在主动脉瘤中MMP-1、MMP-13呈低表达，MMP-8降解胶原蛋白的能力是MMP-1、MMP-13的3倍，提示主动脉瘤的形成过程中MMP-1、MMP-13的作用不明显［6］。Li等［11］发现 MMP-8、基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP-1)在急性TAD患者血浆和主动脉组织中表达增高，两者表达失衡参与主动脉夹层的发生，故本研究中选择MMP-8进行检测研究。

目前发现MMP-8由多型核颗粒细胞产生，储存于中性粒细胞特殊颗粒中，MMP-8酶原受到刺激时会立刻释放并转化为MMP-8［8］。众所周知，TAD患者在急性期内会发生血管炎性反应，或全身性系统炎症，血液中中性粒细胞的含量亦显著增高，进而MMP-8释放亦增多。本研究中TAD患者血浆MMP-8表达水平相对其他2组明显升高，证实MMP-8在炎症状态下基质降解的过程中的重要作用，AMI组MMP-8升高不明显，推测与该组患者冠状动脉血管壁与胸主动脉壁内基础结构有关。

本研究中另一监测指标D-二聚体是交联纤维蛋白原的降解产物，能够反映体内的纤溶活性和凝血功能，是机体高凝状态、微血栓形成、纤溶亢进的指标，尤其在血栓形成和溶解时，有活化血栓存在，D-二聚体即升高。有文献报道 TAD患者D-二聚体水平升高，且病变范围越大，D-二聚体水平越高［12］。TAD起病时存在剧烈的应激反应和全身炎性反应，主动脉夹层时主动脉壁损伤释放组织因子，假腔血栓形成激活内源凝血级联瀑布反应，同时也激活与凝血系统相平衡的纤维蛋白溶解系统，最终激活纤溶系统，导致交联纤维蛋白的 D － 二聚体升高［13］。

Ohlmann 等［14］和 Akutsu 等［15］研究提示，D-二聚体对TAD诊断有重要的参考价值，并能提示预后。金小岩等［16］研究发现，D-二聚体水平有助于不同病期、不同类型TAD的诊断，对鉴别诊断、判断病变范围具有一定指导意义，故本研究选用D-二聚体进行检测研究。本实验发现TAD患者D-二聚体水平显著高于 AMI组及正常对照组，而 AMI患者D-二聚体无明显升高原因可能为AMI时形成的局部血栓小，对全身凝血纤溶影响较小。其中Stanford A型水平较Stanford B型患者水平明显升高，差异有统计学意义，提示 D-二聚体与血流与假腔接触面积成正相关，夹层撕裂范围越大 D-二聚体水平越高。本实验中5例术前死亡患者血D-二聚体水平升高明显，然而本组病例死亡率较文献报道低，可能与我院开辟急诊胸痛绿色通道，使患者能够得到早期准确的诊断和及时治疗有关。

总之，TAD易误诊或延迟诊断，常规心电图、X线胸片、超声等检查难以确诊或排除主动脉夹层形成。寻找简便易行且较可靠的生化标志物对于TAD的初筛性诊断或排除具有重要意义。血清D-二聚体和MMP-8是临床可以简便快速获得的实验室指标，可作为临床怀疑TAD的胸痛患者的重要急诊筛查指标之一，并能提示预后。然而本研究是一个回顾性、非随机化的观察研究，且病例数相对较少。进一步深入研究尚需多中心合作，以提高对TAD的认识，进行及时有效的诊治和预防。

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