脑微出血的磁共振诊断及临床意义的研究进展

陈桂玲综述，张宗军审校

0 引 言

CMBs定义为在磁共振梯度回波(gradient-echo，GRE)T2*WI序列上表现为均匀一致的直径2～5 mm的卵圆形信号减低区，周围无水肿，需排除由苍白球钙化、血管畸形、小血管的流空信号、气体及铁沉积所致低信号影［1－2］。CMBs常出现在有脑血管疾病的人群［3－4］，比如海绵状血管瘤、高血压性脑病、弥漫性轴索损伤等，尤其脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)患者;在原发性脑出血合并脑白质病变及非出血性腔隙性脑梗死中也很常见［3－4］，而且也可见于健康老年人［4］。探讨CMBs的临床意义及影像学特点，特别是认知功能损害，对指导临床治疗、预测疾病预后及再发风险率具有重要意义。

1 流行病学

CMBs在患有各类心脑血管疾病的患者和健康老年人中的发生率各不相同，其危险因素包括高龄、长期高血压、卒中病史、腔隙性梗死、抗凝和抗血小板药的使用、颈部血管病变等，与陈旧性腔隙性梗死数量和脑白质疏松程度有着明确的相关性［4－7］。

CMBs与年龄密切相关，年龄越大，病灶数量越多。有一些研究发现非脑血管病人群进行磁共振GRE-T2*WI检查，CMBs检出率为 4.5% ～7.7%［4，8－11］，其中 3 项研究显示年龄是 CMBs 的独立危险因素。Roob等［4］对280名平均年龄为60岁的老年健康人群的研究表明年龄越大，CMBs的发生率越高，这些老年患者多伴有高血压(特别是收缩期高血压)、陈旧性腔隙性梗死和白质缺血性改变。Horita等［10］报道了日本 450例健康成人中CMBs的发生率为3.1%，CMBs随着年龄的增加而增多。Jeerakathil等［11］研究472 例受试者，CMBs的发生率4.7%，且与高龄、男性有明确相关性。当然，CMBs的常见危险因素如白质疏松、CAA和高血压也更多地出现于老年人［4，8－11］。

高血压会对脑、心、肾、视网膜等器官造成损伤，是引起CMBs最重要的危险因素，在脑组织中常造成大脑中央灰质部位的壳核区小血管破裂出血而引起微量脑出血，从而在相应的SWI上表现为点状低信号。在伴有CMBs的高血压患者中常以收缩压过高为主，高血压患者的CMBs病灶分布多集中在中央灰质区［11］。Kinoshita［8］等的研究表明，高血压患者的CMBs发生率明显高于血压正常者，且易发生症状性出血。Jeerakathil等［11］研究发现高血压患者CMBs发生率为56%，高血压患者的CMBs多发生于双侧基底节区。

CMBs还与脑血管疾病有相关性。CMBs与自发性脑出血存在明确的相关性，并且可能是自发性脑出血以及缺血性卒中继发出血性转化的独立危险因素［8］。Roob 等［12］在奥地利格拉茨大学的调查研究中，脑出血患者CMBs发病率为54%，而且皮质-皮质下、基底节区和丘脑出血的患者CMBs发生率高于其他部位。Dichgans等［13］研究了16例伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)患者，其中11例有CMBs(约69%)，共94个病灶，最常见的部位位于皮层-皮层下。还有研究证明，CMBs的数目与腔隙性梗死的数目呈正相关。一般认为CMBs与腔隙性脑梗死同样属于微小血管的病变，这种小血管病变越严重，腔隙性梗死的数目越多，发生CMBs的可能性越大［14－16］。在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的患者中，CMBs的发生率约是 17%［5］，CMBs主要分布在皮质-皮质下区域、基底节区、丘脑、脑干、小脑等小血管丰富区域。另外2项研究调查了97例诊断为AD病的患者，CMBs的发生率约为27%，主要位于皮质-皮质下区［16－17］。

2 影像学诊断及技术

CMBs由于微小血管旁含铁血黄素沉积，在GRE-T2*WI上表现为直径约2～5 mm的圆形低信号。因为含铁血黄素是顺磁性的，能够引起局部磁场的不均匀，使CMBs及周围组织产生相位差异而使信号丢失［1］，它标志着一种特殊的微血管病理改变。

一些磁共振序列对这种磁敏感效应非常敏感。首先，GRE-T2*WI 比自旋回波 T2WI 要敏感［2，4］。其次，磁共振成像的一项新三维技术磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)，它利用血氧水平依赖效应和不同组织间磁敏感性的差异成像及组织磁化属性与邻近背景组织的差别明显不同，在幅度图像的后处理过程中使用相位掩模技术提高对静脉以及引起磁敏感效应物质的显示，辅以相位加权及最小信号强度投影三维重建，能够获得高信噪比高分辨率图像，极大提高了CMBs与周围组织的对比，能更好地显示CMBs、微小血管和细小血管畸形以及其他小血管病变。并且应用SWI软件自动获得SWI融合图及最小密度投影(minimum density projection，MIP)图。三维GRE-T2*WI比常规二维 GRE-T2*WI能够检测出更多的 CMBs［18－20］。在某些情况下，CMBs病灶内出血产物分布均一，相对于其相位改变，T2*信号衰减可能不明显，此时SWI上可以发现 T2*WI不能显示的 CMBs病灶［15，19－20］。Nandigam 等［20］研究亦证实使用 GRET2*WI发现 CMBs的数目仅为 SWI上发现的33%。Haacke等［21］研究发现 SWI是检测 CMBs最敏感的方法，特别是对脑淀粉样变性及AD病患者。

尽管随着影像学新技术的出现，CMBs诊断敏感性极大提高，但是在诊断过程中应排除一些干扰因素，比如基底节区钙化或铁质沉积一般为对称分布，CT检查钙化显示为高密度，结合CT检查一般均可鉴别;小血管横切面影像有可能和CMBs相混淆，但通过多个薄层切面，利用SWI的MIP图显示小血管走行，可以观察到脑内静脉血管影，以此可以进行小血管瘤、静脉血管等血管源性病灶与CMBs的鉴别;在脑外伤所致弥漫性轴索损伤患者中也可见到CMBs，结合其外伤史和其他扫描序列可以鉴别;鉴别脑海绵状血管瘤与CMBs有一定难度，但前者一般有癫痫发作、头痛、恶心、呕吐等临床症状，病灶内可见反复少量出血及周围慢性渗血，且大多数患者在常规T1、T2加权像上即可显示其病灶进行鉴别。此外，由于放大效应的影响，在GRE-T2*WI及SWI上检测的CMBs低信号比实际的病灶要大。

3 微出血的临床意义

3.1 微出血与认知功能 CMBs作为一种小血管病变标志，与认知功能损害的关系已经日益被重视。研究证明CMBs并不是完全无症状的，CMBs数目与患者认知缺陷和机能障碍存在一定相关性，随着CMBs数目的增加，患者认知缺陷和机能障碍逐渐加重。CMBs致患者认知功能受损的原因可能是微出血血管的病理变化、微出血的出血体积大小、微出血的渗出成分等导致脑组织特殊而广泛的损伤，影响认知功能的一个或多个区域。CMBs的临床症状主要取决于其发生的部位和数量。

在对缺血性疾病的研究中，CMBs的数量与不同认知功能减退相关，Seo等［22］通过研究了86例血管性痴呆(vascular dementia，VD)的患者，其中73例患者检测到CMBs，评价这些患者的认知功能，包括注意力、非文字记忆、视觉记忆、语言能力、视力空间功能、执行功能、简易智能量表(MMSE)及临床痴呆评定(CDR)、控制年龄、学历、腔隙性梗死数量等混杂因素，多元回归分析发现除了语言功能外，CMBs的数量是其他类型认知功能损伤的独立因素。研究者还推断CMBs可能是VD患者认知功能损害的重要机制，但是CMBs是否是独立因素仍需进一步研究证实。AD患者CMBs数目与其认知障碍程度和脑脊液生化指标异常程度相关，提示CMBs可以作为监测CAA和AD疾病进展的指标［22－24］。

Werring等［25］提出CMBs患者存在认知功能障碍是由于CMBs破坏了额叶和基底核的神经纤维的联系，通过Logistic分析发现，CMBs数量是执行功能障碍的独立危险因素，并认为与高血压、年龄及缺血性疾病无相关性，伴有执行功能障碍的患者，额叶和基底节更易见到更多的CMBs。CMBs数量与认知功能损害范围有关，这个发现对于诊断伴有认知缺陷和机能障碍卒中患者有提示作用，并且对于适当应用抗高血压治疗和抗血小板治疗防止发生出血性转换及再出血有一定意义。在Werring等［25］进行的对照研究发现伴有CMBs的急性脑卒中或者短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)患者，执行功能标准化评分明显低于没有CMBs的患者。CMBs也可能是导致认知障碍的潜在血管病变(如高血压性小血管病)的生物学标志［11，26］。

Yakushiji等［27］通过调查518例没有神经障碍的成年人，发现CMBs的存在及数量与MMSE得分不正常的成年人的认知功能亦存在显著相关性，其中注意力和计算力最易受到影响，并且是其独立因素。目前认为，CMBs可能是由于阻断了皮质-皮质下联络纤维而对患者认知功能产生影响，其作用机制、相关程度及影响范围尚待进一步研究明确。

如果CMBs能直接影响脑功能，那么CMBs的发生部位是否起很大作用，很多学者进行了一系列的研究。Viswanathan等［28］进行的一项关于CADSIL的患者研究发现额叶及脑尾状核部位出现CMBs的患者是Mattis痴呆程度量表评分低下的独立因素。由于目前的研究不能完全排除一些混杂因素如腔隙性脑梗死、脑白质病变等因素的影响，尚需要进一步用大样本及在无卒中患者中深入研究。在Werring等［25］一项研究将25例CMBs阳性患者与30例阴性患者进行了比较，神经心理学测试提示CMBs阳性患者存在高级认知功能障碍，与卒中亚型、高血压和年龄无关。此外，在另一项年龄＞55岁的53例脑叶出血患者的研究中［1］，平均随访28个月发现，基线CMBs数量较多的患者认知功能下降、功能障碍和病死率均较高。范玉华等［14］观察82例腔隙性梗死病例发现，22例(27%)存在CMBs，多见于皮质-皮质下及基底节丘脑区域，发病3个月时CMBs组的MMSE评分和Barthel指数评分有低于无CMBs组的趋势。

3.2 微出血与临床相关疾病 CMBs作为有出血倾向的小血管病变的主要标志，与脑血管疾病联系紧密，可作为某些脑血管病的辅助诊断和出血预测指标，也是制定溶栓、抗凝、抗血小板等治疗方案的重要参考指标，存在CMBs患者进行相应治疗后发生出血性脑卒中的风险增加，因此治疗相关脑血管疾病时应将CMBs纳入考虑因素。

高血压常引起大脑基底节区小血管破裂出血，因此高血压患者的CMBs病灶分布多集中在基底节区。Henskens和Gregoire等进行的实验研究均指出CMBs是高血压的独立预示因素，对高血压严格控制可以阻止 CMBs灶出现［16，29］。CMBs可能反映高血压对脑壳核区的小血管的慢性损伤，可以作为高血压性脑损伤和药物治疗效果的生物标志之一［30－32］。

原发性脑出血(intracranial hemorrhage，ICH)在脑卒中患者中的发生率高达10% ～15%，提前预知患者发生ICH的风险，可以针对高危患者采取相应的预防治疗措施，对于降低脑卒中发病率有重要意义。研究显示CMBs与原发性ICH发生风险存在相关性。CMBs高发的患者，原发性ICH的发生率明显提高，CMBs是包括ICH在内的脑血管疾病的独立预示指标［33］。Greenberg 等［34］认为 CMBs和颅内大出血之间存在一个出血体积转化阈值，当微出血体积达到一定的程度，就会向大出血方向转变。Lee等［35］报道了脑叶或硬膜出血的患者中，伴有CMBs者出血体积增加2～3倍，伴发CMBs的ICH患者出血灶体积明显大于不伴发CMBs的ICH患者，提出存在CMBs是大面积脑出血的独立危险因素。ICH复发患者常伴多发 CMBs病灶，说明 CMBs可以预测ICH复发的风险。

CMBs与缺血性脑卒中也存在关联。Naka等［36］发现脑卒中复发患者CMBs的发生率明显高于脑卒中初发患者，其中复发缺血性脑卒中患者的CMBs发生率大于50%，同时患者白质疏松的病变程度也与CMBs数目相关。这提示长期处于卒中危险因素下，患者的脑白质可能发生病变，并影响周围的小血管而形成CMBs，并最终形成包括缺血性脑卒中在内的任何一种卒中。Jeon等［37］发现缺血性脑卒中发病1周后，约12.7%的患者出现新发CMBs，多元logistic分析显示患者原有CMBs的数目和小血管疾病的严重程度是新生CMBs的独立预示指标。脑缺血后迅速出现CMBs，说明缺血会对脑小血管产生损伤，特别是原本就受损的脑血管。

CMBs与应用抗凝、抗血小板药物治疗相关的脑出血亦有明显相关性。有研究显示，在发生出血转化的脑梗死患者中，绝大多数曾使用过阿司匹林或抗凝药。Ueno等［38］研究证实CMBs可能为华法林相关性出血的独立危险因素。同时，CMBs是急性缺血性脑卒中患者接受溶栓治疗后发生出血转变的危险因素［39－40］。采用抗血小板药物治疗发生脑出血的患者，其CMBs较未发生脑出血者明显增多(P=0.007)。因此对准备实施溶栓治疗的患者，预先行GRE-MRI或SWI检查将有助于临床治疗方案的选择。Vernooij等［41］的研究探讨CMBs的发生与服用抗血栓药物之间的关系，对1062例患者(＞60岁，无昏迷但是有脑血管的危险因素或者是既往有卒中史)进行病例对照研究，利用GRE-T2*WI检测患者的微出血发生率，并且分析患者抗血栓药物的使用情况，结果显示长期服用抗血栓药物的363人中245人服用阿司匹林或卡巴匹林钙等抗血小板聚集药物，与未服药的对照组相比，服用阿司匹林或卡巴匹林钙者发生CMBs更为普遍，且发生率与服药剂量呈正相关。统计学分析发现使用抗血栓药物的患者更容易发生微出血，这些CMBs在皮质-皮质下分布情况和大脑深部及幕下分布大致一致。

Hakim和Thompson［42］提出小血管病是全身性疾病，脑小血管病是全身小动脉功能障碍的表现。韩国学者的一项研究［43］称肾功能受损与卒中患者的CMBs的出现有相关性，CMBs的数量越多，肾功能损害越重，该项研究支持Hakim的假说。Hanyu等［44］发现，皮质下动脉硬化脑病患者CMBs发生率高达77%，其分布较为广泛，多位于缺血性白质病变附近。该研究进一步证实，CMBs与小血管病变之间存在密切联系，可作为小血管病变的评价指标之一，同时提示皮质下动脉硬化脑病患者多伴有出血倾向，在随后的治疗和二级预防时应予以考虑。

在脑淀粉样变患者中，对原来脑叶出血的幸存者，CMBs是作为再出血的一个危险因素，亦可以作为病程发展的标志。CMBs数目的增多，证明了新的受累小血管增多。CAA患者CMBs的检出率相当高，散发性CAA患者为16% ～38%，遗传性CAA患者则高达69%，且多分布于皮质一皮质下，这正是CAA 血管易损区域［21］。

4 结 语

CMBs与脑实质出血、脑卒中、高血压及动脉粥样硬化有明显相关性，阐明其发病机制方面已进行了大量研究，对指导临床制定合理治疗方案及预后评估有重要实用意义。随着影像检查技术的发展更新，尤其是SWI序列应用于临床，大大提高了CMBs检出率。目前CMBs与认知功能障碍相关研究逐渐受到关注，但是目前国内开展较少，仍需要进一步的循证医学证据及随机、大样本前瞻性研究，其研究对于相关疾病的早期发现、合理治疗、改善预后及提高生活质量有着重要临床意义。

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