胃癌发生相关的细胞因子基因多态性研究进展

鲍 倩综述，王书奎审校

0 引 言

胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，因其病死率高，对人类的健康和生命构成了严重威胁。胃癌在不同国家或同一国家不同地区的发病及死亡水平存在很大差异。在高发地区，男性发病率为30/10万～85/10万，女性则为15/10万～40/10万，主要分布在日本、中国以及拉丁美洲等地区。低发区的男性发病率为 4/10万 ～8/10万，女性为2/10 万 ～4/10 万［1］。

胃癌的病因非常复杂，研究表明绝大多数胃癌的发生是环境因素和肿瘤易感因素共同作用的结果。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是胃癌发生的重要致病因素［2］。研究显示Hp导致胃癌的发生与机体的免疫反应密切相关，机体的体液免疫及细胞免疫在胃癌的发生过程中起重要作用。以细胞因子主导的细胞免疫参与疾病的发展过程，细胞因子基因多态性与胃癌发生相关，主要的细胞因子包括白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转 化 生 长 因 子 (transforming growth factor，TGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等。本文就近年来细胞因子及相关基因多态性与胃癌的分子流行病学研究作一综述。

1 IL

1.1 IL-1 IL-1是一类非常重要的细胞因子，它在炎症、肿瘤、移植排斥反应以及免疫性疾病等病理过程中常有异常表达，并直接影响疾病的发生、发展及预后［3］。IL-1基因定位于人类染色体2q13-21上，在430 kb的区域内包含3个成员家族:IL-1A、IL-1B和IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RN)，分别编码3 种前炎性因子 IL-1α、IL-1β 和 IL-1ra［3］。

1.1.1 IL-1β IL-1β 是一种非常重要的前炎症细胞因子，在炎症免疫损伤机制中起着重要的调节作用;同时具有强大的抑制胃酸分泌作用，在Hp感染的胃黏膜损伤和萎缩性胃炎发展及胃癌发生中起重要作用［4］。IL-1β基因多态性中研究较多的有2个，分别为启动子区域的-31(rs1143627)、-511(rs16944)位点，研究显示上述2个位点的多态性与胃癌的发生、发展密切相关。温晓持等［5］探讨了IL-1β基因IL-1β-31C/T和 IL-1β-511C/T位点的多态性与胃癌发病风险、IL-1β分泌水平的关系，结果表明IL-1β-31T和IL-1β-511T等位基因相对于其C等位基因是胃癌发病风险因素，且与IL-1β分泌水平有关。而张慧林等［6］则研究表明在中国人群中IL-1β-31位点基因多态性可能与胃癌的发生无关，但携带IL-1β-31C基因型相比IL-1β-31T基因型风险系数较高。Wex等［7］在德国人群中发现上述2位点与胃癌的发生也无相关性。这些研究结果不尽相同，可能与研究者的病例选择及样本量的选择有关，同时地区差异及不同种族的饮食习惯亦是重要的影响因素。

1.1.2 IL-1ra IL-1ra是 IL-1唯一的一种天然拮抗剂，能竞争性地与IL-1受体结合，进而抑制IL-1的活性。体内IL-1活性在很大程度上取决于IL-1ra对其的调控［8］。IL-1ra基因多态性表现长为86 bp序列的数目可变的串联重复(variable number of tandem repeat，VNTR)，在人类中可有重复2～6次5种不同组合的等位基因。E1-Omar等［4］认为IL-1ra基因型*2/*2是危险基因型，携带*1/*2、*2/*2基因型增加患胃癌的危险性，但对中国台湾地区人群的研究未发现各基因型在病例组及对照组中的差异，且*1/*1 型频率最高［9］。高卫等［10］对中国人群的IL-1ra基因多态性与胃癌易患性的关系进行了研究，发现在胃癌组及对照组间无显著差异且仅发现了3种基因型。Canas等［11］对委内瑞拉中西部人群中IL-1ra的基因多态性与胃癌发生风险的关系进行了研究，发现IL-1ra*2/*2基因型增加胃癌发病的风险。因此，IL-1ra各基因型很可能在不同种族、不同地域人群中有较大的分布差异，亚洲人群中IL-1ra*2/*2基因型频率远低于欧洲人群。

1.2 IL-6 IL-6是介导Th2型反应的一个关键因子，IL-6基因位于染色体7p21上。研究表明，IL-6启动子区-174G/C(rs1800795)SNP可增加IL-6基因的转录和表达，高水平的IL-6与进展期胃癌的不良预后有关，但IL-6的基因多态性与胃癌发病风险无关［12］。Hwang等［13］应用 Hp 感染 6 种胃癌细胞系进行研究，结果发现IL-6水平与IL-6启动子区-174、-572和-597多态性位点无相关性;在Hp感染和未感染胃癌患者中也发现与这3个位点无相关性。然而，邢培祥等［14］研究显示 IL-6-572CC基因型频率显著低于健康人群，提示IL-6-572CC基因型具有降低胃癌危险性的作用。其作用机制是否与IL-6-572CC基因型具有减少IL-6产物的作用有关，尚待深入研究。而Gatti等［15］在巴西人群中研究IL-6启动子区-174G/C多态性与胃癌发生关系时也未发现相关性。上述的研究尚无一致结论，仍需要在不同的人群中进行多因素的探讨，以明确其在胃癌发生过程中的作用。

1.3 IL-8 IL-8是中性粒细胞趋化因子，是一种具有趋化和激活白细胞功能的内源性和多源性细胞因子，它不仅与炎症、哮喘等疾病相关，而且还参与肿瘤的发生发展。IL-8基因定位于人类第4号染色体上，基因组有7个外显子和3个内含子，有报道称IL-8基因在其转录起始点上游-251位点A/T基因多态性(rs4073)与胃癌发生相关［16］。曾志荣等［17］研究了IL-8-251A/T位点多态性在中国高发区及低发区普通人群和胃癌患者中的分布，结果表明IL-8-251A等位基因与我国汉族人群胃癌的发生相关，以高发区明显。Song等［18］也研究表明 IL-8-251A在韩国人群中与胃癌发生具有相关性。我国是胃癌高发区，IL-8基因多态性作为一种遗传因素是否与胃癌的发生有关，目前国内报道不多。然而，Canedo等［19］在葡萄牙人群中研究发现IL-8-251A/T多态性与胃癌发生无相关性。因此，IL-8基因多态性与地域、环境、Hp感染和饮食因素等的交互作用与胃癌的相关性有待进一步明确。

1.4 IL-10 IL-10是一种具有多向生物活性的免疫抑制因子和抗炎因子，IL-10作为Th2的代表因子，因其对Th1型细胞促炎症细胞因子的产生有抑制作用，可促进B细胞增殖与分化及与炎症、肿瘤等发生发展的相关性受到广泛关注［20］。该基因定位于染色体1q31-1q32上，现研究较多的为IL-10基因启动子区域，主要有3个多态性位点即-1082G/A(rs1800896)、-819C/T(rs1800871)、-592C/A(rs1800872)。周韶璋等［21］研究了IL-10-1082位点的基因多态性在我国胃癌高发区(广东)和低发区(陕西)普通人群和胃癌患者中的分布，并探讨该位点基因多态性与我国胃癌发生的关系。结果显示IL-10-1082G等位基因增加Hp感染后胃癌发生的危险性。白雪蕾等［22］在胃癌高发区(辽宁)和低发区(沈阳)中探讨该位点基因多态性与我国胃癌发生的关系时也得出了同样的结论:携带IL-10-1082AG+GG基因型个体可提高胃癌的发病风险。因此，IL-10-1082位点SNP可能与我国汉族人群胃癌发生有关。然而，Sugimoto等［23］对日本人群中上述3个多态性位点与胃癌的关系进行探讨，认为IL-10-819C和IL-10-592C基因型可增加胃癌发病风险，而IL-10-1082多态性与胃癌发生无相关性，其结果与中国人群不尽相同。

2 TNF

TNF有抗病毒、广泛的诱导炎症和免疫调节功能，最突出的是其强大的抗肿瘤特性，在自身免疫性疾病、感染性疾病，特别是在恶性肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。TNF包括TNF-α和淋巴毒素α(LT-α，亦称TNF-β)2种类型。TNF基因位于HLAⅢ类区域，长约750kb，由于TNF基因所处的第6条染色体HLA基因的重要位置，被认为是机体调控免疫反应的功能基因，TNF基因相对保守，多态性位点较少。

2.1 TNF-α TNF-α基因位于白细胞相关抗原类基因簇内。TNF-α启动子区存在许多 SNP(如-238G/A、-308G/A、-857C/T、-863C/A、-1031T/C)，对转录因子结合的影响可调节TNF-α的表达。这些位点在乙型肝炎病毒感染宿主易感性，老年性痴呆等疾病中研究居多，而在胃癌中以-308G/A(rs1800629)多态性研究的较多。陈敏等［24］对中国湖北汉族人群进行了研究，结果显示TNF-α-308基因型与胃癌和生存期均无显著相关性，即TNF-α-308基因多态性与胃癌预后无关。然而，Partida-Rodriguez等［25］对墨西哥人群中TNF-α-308多态性进行研究时发现其与胃癌之间存在显著相关性。

2.2 TNF-β 目前对TNF-β基因多态性的研究相对较少，且结论不一致。有报道称TNF-β基因+252G/A位点(rs909253)与胃癌有关［26］。符刚等［27］探讨了江苏南京的汉族人群TNF基因多态性与胃癌易感性的关系，并分析了与环境危险因素的交互作用，该结果表明TNF-β+252G/A杂合子与胃癌的易感性有关，未发现与环境因素存在交互作用。结果与李立人等［28］、Fei等［29］和 Partida-Rodriguez 等［25］的研究相一致。张佃良等［30］报道，该杂合子出现的频率在胃癌组和对照组中差异无统计学意义。Li等［31］对中国汉族人群TNF-β NcoI位点进行基因多态性分析，也得出+252G/A杂合子频率明显增加与Hp感染的非贲门型胃癌相关的结论。TNF-β+252位点与胃癌易感性是否有关，是否与环境危险因素存在着交互作用尚有待进一步研究。

3 EGF受体

EGF受体是原癌基因c-erb-1表达的产物，是一种相对分子质量170000的膜受体蛋白，属于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，其基因定位于人7p12-7p13上，与配体结合后，可启动其信号转导通路的级联反应，最终引起核内早期反应基因转录水平的增加，促使细胞增殖、转化。研究表明EGF受体在肿瘤细胞的增殖、分化、抗凋亡、肿瘤血管形成及转移等方面起重要作用，胃癌患者体内EGF受体过度表达，而其表达是基因突变、基因重排的结果［32］。

严家芹等［33］通过研究EGF受体(rs28384375)SNP在胃癌发生、发展中的作用，结果显示EGF受体单核苷酸多态性可促进胃癌的发生发展，与Hp感染无明显相关性。这一研究可为胃癌的基因诊断和基因治疗研究提供有价值的资料。

4 TGF

TGF 包括 TGF-α 和 TGF-β，其中 TGF-α 多态性与胃癌的相关性研究目前报道不多。人类TGF-β有3 个亚型，即 TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3。TGF-β是一种多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长、分化、调节等功能。研究最多的是 TGF-β1。TGF-β1基因位于人类染色体l9ql3.1-3，包含6个内含子和7个外显子。有研究表明，TGF-β信号通路在包括胃癌在内的多种肿瘤发生发展中发挥重要作用，该通路已成为肿瘤研究的热点之一。TGF-β1和TGF-βR2是该通路的核心基因，两者的遗传变异被证明与TGF-β信号的强弱和能否正常下传密切相关，参与包括胃癌在内的多种肿瘤的发生发展［34］。周炎等［35］探讨了中国江苏宜兴的汉族人群中 TGF-β1-509C/T(rs1800469)和-29C/T(rs1982073)及其Ⅱ类受体基因TGFβR2-875G/A(rs3087465)单核苷酸多态性与胃癌遗传易感性的关系。结果表明TGF-β1-509C/T、-29C/T和TGFβR2-875G/A多态性可能与中国汉族人群胃癌遗传易感性有关。该研究还分析了2个位点联合作用对胃癌风险的影响，表明TGFβ1-509C/T、-29C/T 和 TGFβR2-875G/A 等 3 个位点突变型等位基因(-509T、-29T和-875A)均降低胃癌的患病风险，但509T和29T的作用更为显著。而且，TGFβ1-509C/T和 TGFβR2-875G/A的多态位点与胃癌危险性的降低呈显著的剂量-反应关系，即随着突变位点的增加，患胃癌的危险性显著下降。

5 MMP

MMP是一类与肿瘤发生、侵袭和转移密切相关的蛋白水解酶，在胃癌的发生和发展中起重要作用。

5.1 MMP-1 MMP-1基因位于人类染色体11q22，其编码产物基质金属蛋白酶-1是锌离子依赖的蛋白水解酶，是MMPs家族中为数不多的能降解间质Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型胶原的水解酶之一。研究证明其在肿瘤浸润转移中起着重要作用［36］。在MMP-1启动子-1607 bp位点处由于额外插入鸟嘌呤G，产生5'-GGAT(A)-3'的序列，从而形成MMP-1启动子基因-1607 bp处1G/2G单核苷酸多态性。1G/2G单核苷酸多态性是功能性多态，研究表明其-1606 bp处的2G等位基因可以上调基因的转录活性，导致蛋白表达水平的提高［37］。

福建地区是全国胃癌的高发地区，宋传贵等［38］探讨了MMP-1基因1G/2G多态性在胃癌人群中的分布及其与胃癌侵袭转移的关系。结果表明MMP-1基因1G/2G多态性与胃癌的侵袭性有关，携带2G等位基因可能是胃癌淋巴结转移的危险因素。然而，Matsumura等［39］在研究 MMP-1基因 1G/2G 多态性与胃癌的发育、分化和发生发展关系时发现2G等位基因并不能提高胃癌的发病风险，但可能与胃癌的分化有关。

5.2 MMP-2和 MMP-9 MMP-2和 MMP-9是MMP家族的重要成员，分别编码相对分子质量为72000和92000的明胶酶A和明胶酶B，这2种酶具有部分共同的作用底物，曾被证实在中椎神经系统及其相关肿瘤中发挥着重要作用［40］。MMP-2和MMP-9基因存在单核苷酸多态，其中启动子区的-1306T/C(rs243865)和-1562C/T(rs3918242)多态性显著影响基因的表达水平。据报道，具有-1306C等位基因的MMP-2启动子的转录活性是-1306T等位基因的 1.5倍［41］;具有-1562T等位基因的 MMP-9启动子的转录活性是-1562C等位基因的2倍［42］。张雪梅等［43］探讨了上述2个基因的功能性单核苷酸多态性与胃癌发生风险的关系，结果表明MMP-2和MMP-9基因单核苷酸多态可能与胃癌的遗传易感性有关，携带MMP-2-1306CC基因型的人患胃癌的风险增高，而MMP-9-1562C/T多态单独与胃癌风险无关，但MMP-2-1306T/C多态可能有基因-基因交互作用。张卫强等［44］研究了我国西北汉族人群MMP-9启动子基因单核苷酸多态-1562C/T与胃癌发生风险的关系，结果也表明我国西北汉族人群MMP-9启动子基因单核苷酸多态-1562C/T与胃癌的遗传易感性无显著相关性。

6 结 语

综上所述，目前细胞因子基因多态性研究较多且深入的有 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF、EGF、TGF、MMP等，它们与胃癌的发生密切相关。对于其他细胞因子基因多态性与胃癌的关系还有待探讨。细胞因子基因多态性作为胃癌发生的检测指标，可用于胃癌发生个体的一级预防以及进一步探索胃癌的发病机制。同时，基因多态位点亦是潜在的有效的基因治疗的靶点，是一个值得进一步研究的方向。

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