替诺福韦酯联合标准抗结核方案治疗初治肺结核合并慢性乙肝的临床疗效

林宝勇，胡怀阳，杨庆堂

1.惠安县医院感染性疾病科，福建泉州 362100；2.惠安县中医院内科，福建泉州 362100

肺结核与慢性乙肝（chronic hepatitis B, CHB）均为全球重大公共卫生问题，我国是两种疾病高流行、高负担的国家之一。据报道，在初治菌阳肺结核患者中约10%伴有CHB[1]。在我国，肺结核感染者中7.3%～13.7%存在HBsAg 阳性[2]。肺结核合并CHB 是一个具有挑战性的健康问题，因为抗结核药物大多具有潜在或明显的肝毒性，同时结核分枝杆菌对肝脏具有侵袭性[3]，合并CHB 时无疑会影响治疗的耐受性，容易导致抗结核失败。据报道，伴有CHB 的肺结核患者出现药物性肝损害的风险增加5.83 倍[4]。目前对于合并CHB 的肺结核患者，抗结核治疗联合抗病毒治疗已逐步成为共识，与常规保肝药物相比，抗病毒药物更有利于为抗结核治疗奠定良好基础[5-6]。口服核苷和核苷酸类药物（nucleoside analogues, NAs）是主要的抗病毒药物，替诺福韦上市较晚，相比恩替卡韦等其他NAs，其对抗结核药物性肝损害的影响尚缺乏报道。本研究选择2018 年1 月—2021 年1 月惠安县医院收治的82 例初治肺结核合并CHB 患者，分析替诺福韦酯有助于预防药物性肝损害，保证抗结核治疗的顺利进行，使初治肺结核合并CHB 患者获益，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择本院收治的82 例初治肺结核合并慢性乙肝患者为研究对象，按照随机数表法分为两组，每组41 例。研究组中男25 例，女16 例；年龄32～68岁，平均（44.94±9.15）岁。对照组中男27 例，女14例；年龄36～65 岁，平均（46.12±10.93）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《肺结核诊断和治疗指南》[7]中诊断标准，且为初次治疗，之前未接受任何形式的抗结核治疗；②符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中诊断标准，处于乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA, HBV DNA）高载量，肝功能代偿；③年龄≥18 岁。

排除标准：①合并其他类型肝病及其他原因引起的肝损害者；②合并肾病、血液系统疾病、艾滋病其他重大疾病者；③嗜烟酒，遵医行为低下者；④临床资料不完整者。

1.3 方法

两组患者均于抗结核治疗前2～4 周开始抗病毒治疗，尽量待HBV DNA转阴或下降＞5.0×102copies/mL、谷丙转氨酶（glutamic pyruvic transaminase, ALT）复常后再开始进行抗结核治疗，抗结核治疗全程均进行抗病毒治疗。对照组予以恩替卡韦胶囊（国药准字H20100129；规格：0.5 mg×14片），0.5 mg/次，1次/d。研究组予以替诺福韦酯片（国药准字H20153090；规格：300 mg×30 片），300 mg/次，1 次/d。

采用2HRZE/4HR 抗结核方案：异烟肼片（国药准字H33021636；规格：100 mg×100 片），0.3 g/次，1 次/d；利福平胶囊（国药准字H44020771；规格：0.15 g×100 粒），0.45 g/次，1 次/d；吡嗪酰胺片（国药准字H21022354；规格：0.25 g×100片），1.5 g/次，1次/d；乙胺丁醇片（国药准字H21022349；规格：0.25 g×100片），0.75 g/次，1 次/d。

两组患者均接受48 周治疗。

治疗过程中按要求复查血清病毒学及生化检查、痰细菌学检查、胸部X 线检查等，治疗结束后持续追踪随访。

1.4 观察指标

比较两组患者肺结核治疗转归。本研究采用《耐多药肺结核防治管理工作方案》[9]和《耐药结核病化学治疗指南（2015 年版）》[10]推荐的转归定义：①治疗失败：定义为因不耐受药物、出现严重不良反应，需中止治疗或更换治疗方案。②痰菌转阴：定义为连续3 次痰涂片抗酸杆菌阴性及痰培养结核分枝杆菌阴性。③病灶吸收：胸部X 线显示病灶吸收范围＞50%为显著吸收；吸收30%～＜50%为吸收；吸收＜30%为不变；病灶扩大为恶化。④空洞：完全消失为闭合；空洞直径缩小≥50%及为缩小；缩小＜50%为不变；直径增加为增大。⑤复发：定义为痰菌阴转患者停药后连续2 次（间隔4 周）痰培养阳性。

比较两组患者慢性乙肝治疗转归。参考《慢性乙型肝炎防治指南》[8]。①病毒学应答：定义为血清HBV DNA 低于检测值下限（5.0×102copies/mL）；②组织学应答：定义为肝组织炎症坏死评分降低≥2分，Metavir 纤维化积分≥1 分。

1.5 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件分析数据，计数资料以例数（n）及率（%）表示，以χ2检验及秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肺结核转归比较

两组患者均无治疗失败者，两组患者痰菌转阴率、病灶吸收率、空洞改善及复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者肺结核转归比较[n(%)]

2.2 两组患者乙肝转归比较

两组患者病毒学应答率、组织学应答率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者乙肝转归比较[n(%)]

2.3 两组患者不良反应比较

两组患者对治疗药物总体耐受，均未发生CHB急性发作，研究组出现6 例胃肠不适症状，1 例轻度肾功损害，2 例关节痛，1 例皮疹，2 例疲劳；对照组出现9 例胃肠不适症状，4 例轻度肾功损害，1 例关节痛，3 例皮疹，2 例疲劳。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.261，P＞0.05），均未见严重不良反应，不影响治疗。

3 讨论

我国人口基数大，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染与结核分枝杆菌感染率高，由于免疫功能紊乱等原因，不乏患者存在CHB 与肺结核共感染。2HRZE/4HRE 抗结核方案是初治肺结核的一线方案，然而由于药物种类多、具有不同程度的肝脏毒性且服药时间长，容易损害肝脏，严重时甚至会导致肝衰竭。药物性肝损害是抗结核治疗中最常见的不良反应之一。据报道，抗结核药物是引起药物性肝损害的第二大原因，仅次于中药，接受抗结核治疗的患者发生药物性肝损害的风险达到2%～40%[11]。对于CHB 与肺结核共感染的患者而言，在抗结核治疗中如何保护肝脏是个热点问题。《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》中建议，对于有抗病毒治疗指征的肺结核合并CHB 患者，在抗结核治疗之前或同时启动核苷类抗病毒治疗[12]。周青等[13]研究分析了抗结核治疗后乙肝病毒再激活的影响因素，结果显示，基线HBV DNA 高载量是影响乙肝病毒再激活的独立危险因素，而早期启动恩替卡韦抗病毒是保护因素。方利娟等[14]研究表明，恩替卡韦能够降低肝损害风险，并有利于提高抗结核治疗效果，减少耐药菌株的出现。替诺福韦酯与恩替卡韦同属于NAs，但替诺福韦酯对合并CHB 患者抗结核治疗的价值尚缺乏报道。替诺福韦酯为替诺福韦-5'-单磷酸腺苷类似物的酯类前体药，研究发现，其可强效、长期抑制HBV 复制，并具有高耐药基因屏障[15]。Ⅲ 期研究表明，替诺福韦酯治疗初治CHB 患者的HBV DNA 转阴率较其他NAs 有一定提高，并且对于以往接受过NAs 治疗的患者，其抗HBV 活性不会减弱[16]。本研究在抗结核治疗前2～4 周对患者启动替诺福韦酯或替诺福韦酯治疗，结果显示，研究组痰菌转阴率为82.93%，对照组为78.05%，研究组有所提高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者病灶吸收率、空洞改善情况和随访复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。周珲堃等[17]对高病毒载量HBV 患者进行为期2 年的观察，结果显示，替诺福韦酯（69.6%）与恩替卡韦（62.8%）治疗48 周的HBV DNA＜500 copies/mL 病毒学应答率并无明显差异。本结果亦显示，研究组病毒学应答率达到95.12%，组织学应答率达到90.24%，对照组分别为87.80%、85.37%，研究组有所提高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。在治疗过程中，两组患者均无CHB 急性发作，对抗结核药物总体耐受，无治疗失败者。以上提示，与恩替卡韦相比，替诺福韦酯同样安全有效，能有效抑制HBV复制及活性，促进HBV DNA 转阴，并保护肝组织，抑制肝组织炎症及纤维化，提高CHB 患者对抗结核药的耐受性，为抗结核治疗的顺利进行提供良好基础，使患者避免因肝损害等严重不良反应而中止治疗，最终确保抗结核治疗的效果。

综上所述，肺结核合并CHD 患者使用替诺福韦酯治疗既能抑制病毒复制，保护肝组织，又能提高机体对抗结核药物的耐受性，防止CHB 急性发作，保证抗结核疗效，与恩替卡韦的效果相当。