硫唑嘌呤治疗激素依赖型溃疡性结肠炎的疗效及安全性分析

韩玮

[摘要] 目的 在SDUC患者中，評估AZA作为无激素缓解维持治疗药物的疗效和安全性。方法 纳入该院自2012年1月—2017年6月SDUC患者，在该开放性队列研究中，共方便选取28例使用AZA治疗的SDUC患者，随访2年。同时在AZA治疗后3月、6月、1年及2年监测临床指标。以此来评价AZA的应用疗效，并开展安全性评估。结果 ①在AZA治疗3个月、6个月、1年和2年时，其临床有效率分别为65.4%、66.7%、71.5%、77.8%，临床缓解率分别为26.9%、41.7%、52.5%、61.1%。②共9例患者出现不良反应，不良反应发生率为32.1%（9/28），以白细胞减少（7例）最常见，其中2例发生严重白细胞减少而停用AZA。结论 AZA治疗SDUC具有良好的临床效果，使用安全性较好，少有严重不良反应发生。

[关键词] 溃疡性结肠炎;难治性糖皮质激素;硫唑嘌呤

[中图分类号] R4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）07（a）-0111-03

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of AZA as a hormone-free remission maintenance therapy in SDUC patients. Methods We included patients with SDUC from January 2012 to June 2017. In this open cohort study， convenient select a total of 28 patients with SDUC treated with AZA were included and followed up for 2 years. At the same time， clinical indicators were monitored in 3 months， 6 months， 1 year， and 2 years after AZA treatment. To evaluate the efficacy of AZA application， and to conduct safety assessment. Results 1.At 3 months， 6 months， 1 year and 2 years of AZA treatment， the clinical effective rates were 65.4%， 66.7%， 71.5%， 77.8%， and the clinical remission rates were 26.9%，41.7%，52.5%， 61.1%.②A total of 9 patients had adverse reactions. The incidence of adverse reactions was 32.1%（9/28）. Leukopenia （7 cases） was the most common. Among them， 2 patients had severe leukopenia and discontinued AZA. Conclusion AZA has a good clinical effect in treating SDUC. It is safe to use and has few serious adverse reactions.

[Key words] Ulcerative colitis; Refractory glucocorticoid; Azathioprine

对于UC，即终身性免疫系统损坏导致的结肠黏膜破损的非特异性慢性炎症[1]。其最主要的病症为交替进行的病症复发与缓解。对于治疗UC的药物有很多种，但最直接最有效的药物为CS，但CS有其严重的限制性，服用过多会导致患者出现严重的不良反应，所以CS不能作为长期用药[2]。但CS确实最有效治疗UC病症的药物，这也导致了如今UC患者依赖于CS，并成为影响临床治疗的重要问题类型，因此UC治疗的目标主要体现为促使患者达成一种不含激素的缓解状态。为此，该研究深入探究运用AZA治疗UC患者严重依赖CS的疗效及相应的药物安全问题，这样才能够切实提升国内UC患者的AZA治疗效果，进而改善患者过于以来CS的情况。该研究纳入该院自2012年1月—2017年6月28例SDUC患者，在该开放性队列研究中，共纳入28例使用AZA治疗的SDUC患者，随访2年。现报道如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

在研究对象的选择上，方便选取从该院治疗过的28例严重依赖CS的UC病症患者，男女比例为15：13，年龄范围22～73岁，平均年龄39岁，得病时长1～11年，平均5.8年，AZA使用时间为2年以内，平均1.5年。在后续的随访治疗当中，出现2名患者在治疗初期产生严重的药物不良反应停药，1名患者在治疗14月时失联，部分治疗无效的患者会进行相应的其他药物转换治疗。

诊断标准：符合国际规定的Leddard-jones诊断标准。

纳入标准：患者年龄需大于18岁;患者正在被选择前处于缓解状态，缓解的时间不能少于8周;对于CS产生依赖性;泼尼松计量稳定或者逐渐减少，至少保持4周。

排除标准：存在全身感染;出现UC相关;使用过IFX等免疫治疗药物;心肺功能存在严重病症;孕妇或哺乳期女性[4]。患者在接受治疗前均以经过伦理委员会批准，并详细告知AZA的疗效以及风险，签署了免疫抑制剂知情书。

1.2  方法

采用潑尼松标准计量来对病人进行病症诱导，促使其病症获得缓解，并在此基础上施以AZA（规格100 mg×36片，国药准字：H20003841）辅助治疗，初始计量需控制在50 mg/d。经两周时间治疗后，需对患者血常规实施检测，一旦检测结果显示白细胞正常，则2周/次增加用药剂量（25 mgAZA），所添加的最大剂量需控制在1～3 mg/（kg·d），AZA的使用量会随着患者临床疗效进行改变，若患者出现不良反应，则也应改变AZA计量[5]。泼尼松（规格：100 mg/支;国药准字：H12020036）的口服用量每周减少2.5 mg，最终达到停药，若患者出现病情发作，则可给患者服用40 mg/d的泼尼松，在患者病情获得有效缓解之后，需结合上述方式逐步降低用药量，可通过CS计量调整，AZA计量不变的模式实施。

1.3  疗效判断

关于临床疗效的判定标准，由以下判断决定：

①患者完全缓解：患者的排便次数正常，没有便血以及其他症状;②患者基本缓解：患者每天4～5次排便，没有便血以及其他症状或偶尔发作病情;③基本无效：排便次数有所减少，但大于5次，便血情况存在，其他症状偶尔发作，激素治疗无效;④完全无效，表示患者接受治疗后的症状未获得任何改善。

观察的指标主要有以下几点：患者的临床缓解率以及有效治疗率，临床缓解率指使用AZA超过3个月，再激素停止后症状无复发完全缓解。有效治疗率指使用AZZ治疗超过3个月，再激素停止后症状基本缓解的。

1.4  药物安全性评估

药物的安全性是以药物在使用过程中出现的不良反应的数据来判断，不良反应具体指在治疗器件因服用药物出现的不良症状，严重的不良反应指在治疗期间因服用药物产生的危机生命的或导致死亡的不良反应[6]。具体表现为：①观察患者得知的：胃肠道不适，腹部疼痛，关节疼痛，头部疼痛，全身乏力，脱发，皮疹等。②通过血常规得知的：肝功能损坏， 6-TGNs浓度监测、TPMT基因型检测等。

1.5  统计方法

统计方法使用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，其中正态分布方程的数据类型以中位数表示，具体采取2个独立样本进行存放处理，而其中不符合正态分布数据要求的数据以中位数表示，具体使用平方法实施检验，当理论数小于40，则以Fisher精准概率法实施检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床缓解率和有效率

在AZA的治疗中，经过3个月治疗的患者，临床缓解率为26.9%，临床有效率为65.4%;经过6个月治疗的患者，临床缓解率为41.7%，临床有效率为66.7%;经过1年治疗的患者，临床缓解率为52.5%，临床有效率为71.5%;经过2年治疗的患者，临床缓解率为61.6%，临床有效率为77.8%。见表1。

2.2  经过AZA治疗后出现的不良反应情况

在经过研究后发现，共有9位患者出现了不良反应，计算得知，不良反应的发生率为32.1%，有2位患者发生了严重的不良反应，严重的不良反应发生率为7.1%，且AZA在使用过程中并无对肝功能的损伤，对于急性的胰腺炎或者局部感染也没有出现，见表2。

3  讨论

在激素依赖UC病症中，还会出现病症加重的情况，病状转化为激素抵抗UC，这时，病症更加严重，这类患者需要进一步的给与免疫制剂和手术治疗。近年来，出现激素依赖UC病症加重的患者越来越多，越来越多的患者接受手术，越来越多的患者发生残疾，这对于激素依赖UC的治疗是一个重要问题[7]。AZA是嘌呤类代谢药物，是常用的传统免疫制剂，通常使用口服的方式进入体内，进而在体内转变为8MO，在经过体内酶的转化成为8MO-9，可以抑制人体内DNA的合成，进而有了细胞的毒性作用，以此抑制免疫细胞的增殖，达到抗炎的目的。

在UC患者的治疗中，使用AZA治疗的患者可以有效地对激素依赖UC的病症治疗，但在大多数研究中，还是存在人口异质性。在前人的研究中，AZA可以维持SDUU进行无激素的缓解，在患者自身没有严重的并发症的情况下。在临床中推荐的用量为1.5～2.5 mg，具体疗程视患者本身情况而定。在用药过程中，需要进行白细胞的检测，目的是精确用药计量，预测药品疗效以及不良反应的发生[8]。

西方学者Lopez等最早将AZA治疗UC患者依赖激素症状，结果得出可维持1年无激素的缓解者多达70.6%[9-10]。

在亚洲地区，关于AZA治疗CU患者依赖激素的研究报道相对较少。最近的是韩国一项回顾性研究，其在研究中选取106例激素依赖患者，通过长期随访治疗，得出有效治疗率为71.2%，然而我国相关研究只有少数小样本回顾性研究。

该文所研究的结论与国外学者的研究相比，具有较大的突破：在3个月的治疗时，患者的临床缓解率相对偏低，主要是由于AZA为慢性作用药物所致，此类药物的具体起效时间一般多达3个月以上，令人惊奇的是，在2年时，患者的临床化解率仍然高达61.1%。与此同时，在进行随访时，有一些结果：①在AZA的治疗中，经过3个月治疗的患者，临床缓解率为26.9%，临床有效率为65.4%;经过6个月治疗的患者，临床缓解率为41.7%，临床有效率为66.7%;经过1年治疗的患者，临床缓解率为52.5%，临床有效率为71.5%;经过2年治疗的患者，临床缓解率为61.6%，临床有效率为77.8%（该研究实验结果相比上述国外学者研究结果，具有可比性）。②在经过研究后发现，共有9位患者出现了不良反应，计算得知，不良反应的发生率为32.1%，有2位患者发生了严重的不良反应，严重的不良反应发生率为7.1%，且AZA在使用过程中并无对肝功能的损伤，没有引发急性胰腺炎或者感染，引起肿瘤等其他不良反应。

綜上所述，AZA在对患者进行长期治疗时，大部分患者的病症都会有所改善，与此同时该文得出，AZA的治疗效果通过两个重要指标来判断：MCSD与患者复发次数。因此，该文认为，AZA可以作为治疗激素依赖UC患者的治疗药物。

[参考文献]

[1]  郑敏.硫唑嘌呤治疗激素依赖溃疡性结肠炎的疗效评价及安全性研究[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（25）：104.

[2]  郑凯，沈洪，汪芳裕，等.健脾补肾、清肠敛疡方口服配合中药灌肠治疗激素依赖型溃疡性结肠炎临床研究[J].河北中医，2019，41（6）：817-821.

[3]  王红.硫唑嘌呤治疗溃疡性结肠炎激素依赖的疗效及安全性评价[J].中国民康医学，2017，29（12）：32-34.

[4]  林海，姚国和，李强，等.硫唑嘌呤治疗糖皮质激素依赖型溃疡性结肠炎患者的远期疗效观察[J].内科，2017，12（5）：672-673，704.

[5]  程艳艳.美沙拉嗪与硫唑嘌呤治疗激素抵抗型重症溃疡性结肠炎的效果比较[J].临床医学，2019，39（7）：106-108.

[6]  林海，姚国和，李强，等.硫唑嘌呤治疗激素依赖溃疡性结肠炎的IL-8、TNF-α水平的临床研究[J].齐齐哈尔医学院学报，2017，38（2）：178-179.

[7]  谢平平.硫唑嘌呤联合美沙拉嗪治疗对激素抵抗型溃疡性结肠炎患者复发的影响[J].中国初级卫生保健，2018，32（1）：70-71.

[8]  Park SK， Yang SK， Ye BD， et al. The long-term efficacy of azathioprine in steroid-dependent ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2013，48：1386-1393.

[9]  Schirbel A， Sturm A. Imaging in inflammatory bowel disease mucosal healing in ulcerative colitis： relevance for clinical outcomes. Curr Drug Targets 2012，13：1234-44.

（收稿日期：2020-04-09）