胸腺肽a1联合化疗对晚期卵巢癌患者细胞免疫功能的影响

戴明+杨清蓉+钟华成+罗建文+陈旭兰

[摘要] 目的 探讨胸腺肽α1联合化疗对晚期卵巢癌患者细胞免疫功能的影响。方法 方便选取2013年6月—2016年12月在厦门市中医院肿瘤科收治的52例卵巢癌患者随机分为两组，对照组采用紫杉醇+顺铂常规化疗，观察组在对照组治疗基础上加用胸腺肽α1。比较两组疗效、不良反应，化疗前后血清CRP及外周血NK细胞、T淋巴细胞亚群变化。结果 两组总有效率分別为73.1%和65.4%，差异有统计学意义（P>0.05）；但观察组骨髓抑制严重不良反应发生率低于对照组34.6% vs 69.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。化疗后两组CRP分别为（18.64±9.23）和（29.71±9.55），均低于化疗前，且观察组低于对照组；而CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞活性分别为（76.98±4.63）%，（37.45±2.60）%，（1.66±0.10），（16.86±2.40）%，均高于化疗前，且观察组明显高于对照组。结论 胸腺肽α1联合化疗可增强机体细胞免疫功能，减轻化疗不良反应。

[关键词] 胸腺肽；卵巢癌；紫杉醇；顺铂；细胞免疫

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）12（c）-0117-03

[Abstract] Objective This paper tries to observe the effect of thymosin α1 combined with chemotherapy on cellular immune function in patients with advanced ovarian cancer. Methods A total of 52 patients with ovarian cancer hospitalized in oncology department in this hospital from June 2013 to December 2016 were convenient selected and randomly divided into two groups. The control group received conventional chemotherapy with paclitaxel plus cisplatin. The observation group was treated with thymosin α1 on the basis of the control group. The effects and adverse reactions of the two groups were compared， and the changes of serum CRP， NK cells and T lymphocyte subsets in peripheral blood before and after chemotherapy were compared. Results The total effective rate was 73.1% and 65.4% in both groups the difference was statistically significant（P>0.05）. However， the incidence of serious adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group（34.6% vs 69.2%），the difference with significant difference（P<0.05）. The CRP levels of two groups after chemotherapy were （18.64±9.23） and （29.71±9.55）， respectively， which were lower than those before chemotherapy and lower than those of the control group. The activities of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ and NK cells were （76.98±4.63）% and （37.45±2.60）%， （1.66±0.10）， （16.86±2.40）%， respectively， which were higher than before chemotherapy， and the observation group was significantly higher than the control group. Conclusion Thymosin α1 combined with chemotherapy can enhance the bodys cellular immune function， reduce chemotherapy adverse reactions.

[Key words] Thymosin； Ovarian cancer； Paclitaxel； Cisplatin； Cell immunity

卵巢癌起病隐匿，约75%的患者确诊时病属晚期（Ⅲ-Ⅳ期）。化疗是中晚期卵巢癌综合治疗的重要手段，其抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，也导致肝肾功能损害、骨髓抑制等副作用，影响后续治疗。冯勤梅等[1]认为化疗后患者体内的免疫抑制暂时逆转，可能形成一个实施免疫治疗的“最佳窗口期”。围化疗期联合生物免疫调节剂有望改善人体免疫机能，提供持久、有效的抗肿瘤免疫应答。该研究方便选取2013年6月—2016年12月收治的52例旨在探讨胸腺肽α1联合化疗对上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer）患者总有效率、不良反应发生率及细胞免疫功能的影响，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院收治的上皮性卵巢癌患者52例作为研究对象。纳入标准：①根据国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期标准，均为Ⅲ期（或）Ⅳ期卵巢癌，经病理学检查确诊，排除转移性或其他部位肿瘤；②均无手术指征或经姑息术后复发或转移，無化疗禁忌证；③卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）均≥70分，预计生存时间>3个月；④均完成预定疗程；⑤研究实施前均签署知情同意书，研究方案经医学伦理委员会批准。排除标准：①严重的全身性疾病或肝肾功能严重受损者；②合并严重感染者；③对该研究药物具有严重不耐受反应的患者。

采用随机数字表法分为观察组与对照组，各26例，观察组平均年龄（58.92±7.5）岁对照组平均年龄（58.50±6.72）岁，两组患者一般资料间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 主要设备与药品

流式细胞仪（BECKMAN COULTER NaviosTM AY 37132）。紫杉醇（进口药品注册证号H20150350）150 mg/m2，静滴，d1；顺铂（国药准字H20040813）70mg/m2，静滴，d1；注射用胸腺法新（国药准字H2010320）。两组均接受两周期紫杉醇+顺铂化疗，21 d为一个周期，其中观察组联合胸腺法新（1.6 mg，皮下注射，2次/周）。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 参照《实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）版本1.1》[2]，分为完全缓解（complete response，CR）：所有目标病灶消失，无新增病灶，且至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：目标病灶最长径之和与基线状态相比，至少减小30%，并至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤最大径总和缩小但未达PR，或增加但未达疾病进展（progressive disease，PD）；PD：肿瘤最大径总和超过20%，或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）/总例数×100.0%。

1.3.2 不良反应 不良反应发生率采用抗癌药物毒性反应分级[3]比较两组治疗过程中出现的近期不良反应，其中Ⅲ-Ⅳ度为严重不良反应。严重不良反应发生率=（Ⅲ+Ⅳ度）/总例数×100.0%。

1.3.3 免疫功能 免疫功能指标检测并比较两组化疗前后血清CRP水平及外周血CD3+、CD4+、CD8+T细胞及自然杀伤（NK）细胞所占的比值，评估两组治疗前后细胞免疫功能的变化。

1.4 统计方法

用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗总有效率比较显示

观察组治疗总有效率为73.1%，对照组为65.4%，两者比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 两组不良反应比较

观察组在骨髓抑制的严重不良反应发生率为34.6%，明显低于对照组的69.2%（P<0.05），两组在胃肠道不良反应发生率方面比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.3 治疗前后两组外周血CRP及T淋巴细胞亚群、NK细胞百分率比较

治疗前两组外周血CRP、T淋巴细胞亚群及NK细胞百分率差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组CRP值均下降，且观察组较对照组低，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T细胞及NK细胞百分率较治疗前均升高，且观察组明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；而CD8+T细胞活性较治疗前下降，且对照组降幅较观察组小，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

紫杉醇联合顺铂是目前卵巢癌的标准化疗方案，其有效率高达70%。胸腺法新主要活性成分是由28个氨基酸组成的胸腺肽α1，能刺激免疫系统，诱导机体内淋巴细胞分化、成熟，调节T淋巴细胞亚群比例，增强巨噬细胞吞噬功能[4]。该研究结果显示，经过两周期化疗后大部分患者肿瘤负荷明显减轻，两组在总有效率的比较上无差异，但观察组骨髓抑制的严重不良反应发生率仅为34.6%，远低于后者的69.2%（P<0.05）。与王英禹等[5]的结论基本相似，即胸腺肽α1刺激骨髓粒细胞生成并入血，增加外周血白细胞数量。同时它还具有减轻化疗应激反应，调整机体免疫状态（如：阻止特异性免疫细胞凋亡、对CRP等炎症因子水平的调节……）的作用。程峰[6]研究发现，卵巢癌组CRP值显著高于对照组，晚期卵巢癌组CRP值显著高于早期组，CRP水平的高低与卵巢癌病程进展密切相关。该研究中，治疗后两组血清CRP较治疗前均明显下降，观察组显著优于对照组（18.64±9.23） vs （29.71±9.55）（P<0.05），说明胸腺肽α1联合化疗在降低卵巢癌CRP水平方面有协同作用，原因在于增强细胞免疫功能，抑制促炎因子分泌。

NK细胞和T淋巴细胞亚群在肿瘤细胞免疫反应中具有重要地位。其中NK细胞无需和肿瘤细胞相关抗原结合，直接通过细胞毒性因子和穿孔素的释放和产生杀伤抗原分子表达低下及缺失的肿瘤细胞。CD3+T细胞反映的是机体总的细胞免疫状态，具有增强NK细胞活性的功能。CD4+T细胞作为辅助性T细胞，通过产生IL-2、TNF等淋巴因子或B细胞辅助效应加强抗肿瘤作用；CD8+T细胞则抑制机体免疫应答。CD4+/CD8+则以保持动态平衡的方式来维持机体细胞免疫功能的稳定，其比值降低意味着肿瘤增殖及转移的风险升高，预后不良[7-9]。该研究比较发现，治疗后两组患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T细胞及NK细胞所占比值均明显高于治疗前，且观察组明显较对照组高（P<0.05），而CD8+比值则低于治疗前，且观察组低于对照组（22.59±1.93） vs （25.25±1.84）（P<0.05），提示胸腺肽α1联合化疗弱化了肿瘤所致的免疫抑制，显著提高患者细胞免疫功能，充分发挥化疗药控制肿瘤细胞的作用。这与冯访梅等[10]研究结论一致，即恶性肿瘤患者经化疗后，其细胞免疫水平得到有效改善。现在越来越多的研究认为：免疫化疗的联合不仅逆转肿瘤所致的免疫抑制，上调免疫应答以增强肿瘤杀伤效应，而且减轻化疗不良反应，降低肿瘤细胞耐药性的发生。endprint

综上所述，胸腺肽α1联合化疗具有协同作用，能显著降低化疗不良反应及CRP水平，抑制体内炎症反应，提高T淋巴细胞亚群水平，改善患者机体免疫功能，值得临床推广。

[参考文献]

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[5] 王英禹，张瑞，周勇安，等.非小细胞肺癌术后化疗中应用胸腺肽的近期临床观察[J].中国误诊学杂志，2007，7（3）：416-418.

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[10] 冯访梅，朱筱勇，董丽钧.腹腔低渗热灌注联合FOLFOX6化疗对结肠癌根治术后外周血T淋巴细胞亚群和NK细胞的影响[J]. 临床和实验医学杂志，2016，15（23）：2349-2353.

（收稿日期：2017-10-22）endprint