曲美他嗪对心肌缺血大鼠运动耐量的影响研究

张奕

[摘要] 目的 探究曲美他嗪对心肌缺血大鼠运动耐量的影响。方法 研究时间为2017年6—8月，将冠脉结扎术后4周的30只SD大鼠随机分为模型组、小剂量曲美他嗪[20 mg/（kg·d）]组、大剂量曲美他嗪[40 mg/（kg·d）组，另设假手术组10只。灌胃给药4周，对比4组大鼠在治疗前、治疗2周、治疗4周时的运动耐量。结果 治疗前、治疗2周、治疗4周时模型组大鼠运动耐量为（226.4±27.3）、（231.9±29.6）、（228.5±19.4）m，小剂量组为（221.7±25.9）、（257.8±26.4）、（304.1±35.8）m，大剂量组为（224.8±23.6）、（262.5±29.8）、（305.6±38.1）m，假手術组为（391.8±41.6）、（422.7±39.8）、（463.5±58.2）m，治疗前假手术组大鼠的运动耐量显著高于其他3组（P<0.05），模型组、小剂量组、大剂量组之间对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4周时假手术组大鼠的运动耐量仍显著高于其他3组（P<0.05），小剂量组、大剂量组大鼠运动耐量显著改善，且高于模型组（P<0.05），但小剂量组和大剂量组之间对比差异无统计学意义（P>0.05）。结论 曲美他嗪能够有效提高心肌缺血大鼠的运动耐量，但不同剂量对大鼠运动耐量的影响并无明显差异。

[关键词] 心肌缺血；曲美他嗪；运动耐量；剂量

[中图分类号] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）11（b）-0019-03

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the effect of trimetazidine on exercise tolerance in rats with myocardial ischemia. Methods 30 SD rats from June to August 2017 with coronary ligation after 4 weeks were randomly divided into the model group， low dose trimetazidine group[20 mg/（kg·d）]， high dose trimetazidine group [40 mg/（kg·d）]， another 10 of sham operation group. After intragastric administration for 4 weeks， the exercise tolerance of rats in the 4 groups was compared before the treatment and 2 weeks after treatment and 4 weeks after treatment. Results The exercise tolerance before treatment， 2 weeks and 4 weeks after treatment was （226.4±27.3）， （231.9±29.6）， （228.5±19.4）m， small dose group of （221.7±25.9）， （257.8±26.4）， 304.1±35.8）m， high dose group of （224.8±23.6）， （262.5±29.8）， （305.6±38.1）m； the sham operation group of （391.8±41.6）， （422.7±39.8）， （463.5±58.2）m， the exercise tolerance in the sham operation group before treatment was significantly higher than that of the other three groups（P<0.05）， no significant difference existed among model group， low dose group， high dose group （P>0.05）； for 2 weeks and 4 weeks， the exercise tolerance in the sham operation group was significantly higher than the other three groups （P<0.05）； the exercise tolerance in the low dose group and high dose group were significantly improved， and higher than the model group （P<0.05）， but no significant differences between low dose group and high dose group （P>0.05）. Conclusion Trimetazidine can improve the exercise tolerance of rats with myocardial ischemia， but there is no significant difference in the effect of different doses on exercise tolerance in rats.

[Key words] Myocardial ischemia； Trimetazidine； Exercise tolerance； Dose

缺血性心脏病是冠状动脉粥样硬化，引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死，导致慢性心力衰竭发生的重要原因[1]，随着近年来社会老龄化的加剧，心肌缺血人群比例明显增高。曲美他嗪是临床应用较多的一类心肌细胞代谢调控药，已有研究证实曲美他嗪能够提高心肌做功效率，减少心绞痛的发作次数[2]，也有研究证实曲美他嗪能够一定程度上改善心衰患者的运动耐量[3]。为了进一步了解曲美他嗪对机体运动耐量的影响，该文以心肌梗死模型大鼠为对象进行了研究，研究时间为2017年6—8月，研究对象为40只SD大鼠，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

清洁级雄性SD大鼠，体质量160～180 g，购自上海禹堃实验动物有限公司，[许可证号SCXK（沪）2016-0003]，饲养于福建医科大学动物实验中心。饲养1周后建立模型。饲养条件：5只1笼，恒温（22±2）℃，恒湿（55±5）%，自然光照，24 h自由取食饮水。动物实验均依据实验动物伦理委员会的相关规定执行，所有大鼠研究均得到福建医科大学实验动物研究委员会的审核和认可。曲美他嗪由施维雅（天津）制药有限公司生产（国药准字： H20055465）。

1.2 方法

1.2.1 动物分组 将36只大鼠随机分为模型组、小剂量组、大剂量组和假手术组各9只，模型组、小剂量组、大剂量组采用左冠状动脉前降支结扎制作心肌梗死模型，小剂量组及大剂量组大鼠在术后4周给予曲美他嗪（国药准字：H20066534）20 mg/（kg·d）、40 mg/（kg·d）溶于2 mL生理盐水灌胃，模型组则给予等容积生理盐水灌胃，均连续用药4周，假手术组仅做左冠状动脉前降支穿线但不结扎，术后4周给予等容积生理盐水灌胃，连续4周。

1.2.2 模型制备 采用结扎左冠状动脉前降支造成心肌梗死。大鼠经3%戊巴比妥（国药准字：H31021725）35 mg/kg腹腔注射麻醉，气管插管并与江湾I型小动物呼吸机相接，人工通气。左侧第五肋间开胸，剪开心包膜暴露心脏，在左心耳与肺动脉圆锥之间、左冠状动脉前降支起始处用6-0号手术线缝扎，逐层关胸，负压抽吸胸腔内积液和气体。待动物自主呼吸恢复后，拔除气管插管，单笼饲养7 d。假手术组仅在左前降支穿线但不结扎冠状动脉，其余步骤相同。

1.2.3 运动耐量测定 在治疗前、治疗2周、治疗4周时测定各组大鼠的运动耐量，每次測定前2 d将大鼠放入跑台以10 m/min运动10 min，1次/d，以适应跑台。测试时，跑台速度从5 m/min开始，每3 min增加3 m/min，直至29 m/min，维持此速度直至动物出现力竭，记录最大运动距离，以此反映动物运动耐量变化。力竭的判断标准：动物从跑台履带上落到跑台后部，电击和木棒驱赶无效，动物身体蜷缩、背部弓起，呼吸急促等，顽固拒跑。

1.3 统计方法

将数据录入SPSS 20.0统计学软件进行处理，计量资料用（x±s）表示，组间对比用t检验，检验水平α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前假手术组大鼠的运动耐量显著高于其他3组（P<0.05），模型组、小剂量组、大剂量组之间对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4周时假手术组大鼠的运动耐量仍显著高于其他3组（P<0.05），小剂量组、大剂量组大鼠运动耐量显著改善，且高于模型组（P<0.05），但小剂量组和大剂量组之间对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

3 讨论

随着社会老龄化的加剧，冠心病引起的心肌缺血已经成为了影响人类健康的重要问题。相关研究表明[4]，有氧运动是心脏康复及功能改善的基础，而心肌缺血会影响患者的运动耐量，运动量的降低是导致心功能降低、心肌肥厚的重要原因。因此在心肌缺血的治疗上，改善心肌供血的同时，有效提高患者的运动耐量也是改善预后的重要条件[5]。曲美他嗪属于哌嗪类衍生物，是一种临床应用较多的心肌细胞代谢调控药，能够作用于心肌细胞内的线粒体，阻断游离脂肪酸的β-氧化，使心肌能量代谢优选底物由脂肪酸变为葡萄糖，从而提高心肌做功效率[6-7]。此外Lee等人[8]的研究认为曲美他嗪还能够利用有限的氧产生更多的ATP并增加磷脂的合成，从而增加心肌收缩力，从而保护心脏收缩和舒张功能并减轻由氧自由基造成的细胞溶解和膜损伤，减轻慢性氧耗竭造成的线粒体功能和代谢损害，使缺血心肌能量代谢达到最佳状态。

在该次研究中，观察了不同剂量曲美他嗪对心肌缺血大鼠运动耐量的影响。研究显示，心肌梗死模型制作成功后大鼠的运动耐量明显降低，且在未获得治疗的情况下，大鼠的运动耐量并无明显改善。而应用曲美他嗪治疗后，无论何种剂量，大鼠的运动耐量均明显上升。考虑原因可能是由于在曲美他嗪的作用下心肌能量代谢从脂肪酸代谢转为了葡萄糖氧化，在氧耗相同的情况下机体能力输出量增加，氧自由基的形成也被抑制，从而更好的保护了心肌细胞[9]，而长期应用曲美他嗪使机体逐渐适应该模式，提高了心肌代谢效率。近年来有研究显示曲美他嗪在改善冠心病患者心功能的同时，对伴有下肢动脉疾病的患者运动耐量有更明显的改善效果[10]，因此考虑曲美他嗪可能在对心肌细胞作用的同时，也改善了四肢骨骼肌的能量供给及代谢方式，但该次研究条件有限，尚未对此进行观察评价，尚需进一步研究证实。

综上所述，曲美他嗪能够有效提高心肌缺血大鼠的运动耐量，但不同剂量对大鼠运动耐量的影响并无明显差异。

[参考文献]

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[2] Pan YX， Dang N， Huang XZ. Correlation between exercise lowering blood pressure and arterial baroreflex sensitivity in spontaneously hypertension rats[J]. Chin J Cardiovasc Rehab Med， 2014， 23（4）：364-369.endprint

[3] 衣紹蕊，孙经武，张明哲，等.曲美他嗪对慢性心力衰竭患者血管内皮功能的影响研究[J].中国全科医学，2014，17（20）：2321-2324.

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[5] Jia LL， Kang YM， Wang FX， et al. Exercise training attenuates hypertension and cardiac hypertrophy by modulating neurotransmitters and cytokines in hypothalamic paraventricular nucleus[J] . PLoS One，2014， 9（1）： e85481.

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[10] Kantor PF， Lucien A， Kozak R， et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3ketoacyl coenzyme A thiolase [J]. Circ Res，2000，86（5）：580-588.

（收稿日期：2017-09-15）endprint