98例腋窝淋巴结转移乳腺癌术后辅助化疗疗效及敏感基因研究

沈晓健

[摘要] 目的 探讨腋窝淋巴结转移乳腺癌术后辅助化疗效果及敏感基因分析。方法 该次整群选取98例腋窝淋巴结转移乳腺癌术后的患者均为该院2010年5月—2014年5月收治，应用第三代基因测序仪对乳腺癌基因突变情况进行检测，并就化疗敏感性基因进行筛选。 结果 该次选取的淋巴结转移乳腺癌98例，检测出PIK3CA、MLH1、TP53基因突变，PIK3CA基因突变48例，占48.9%，<50岁的40患者，基因突变率为65%，>50岁58例中，基因突变率为37.9%，差异有统计学意义（P<0.05）。突变趋势在年轻患者中应用较明显，经统计示Ⅱ期44例，基因突变率为44.9%；Ⅲ期54例，基因突变率为55.1%。差异有统计学意义（r=2.184，P<0.05）。该次选取的98例患者中，CR8例，PR49例，SD22，PD19，总有效率58.2%。 结论 观察腋窝淋巴结转移乳腺癌术后辅助化疗疗效，并对敏感基因进行研究，利于治疗方案的制定，对保障患者预后的改善有非常重要的意义，值得临床引起重视。PIK3CA为术后辅助化疗应用AC-D方案的较为敏感基因。

[关键词] 腋窝淋巴结转移；乳腺癌；辅助化疗；敏感基因

[中图分类号] R739 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）09（a）-0019-02

In 98 Cases with Axillary Lymph Node Metastasis of Breast Cancer Postoperative Adjuvant Chemotherapy and Sensitive Gene Research

SHEN Xiao-jian

Department of Pathology， Rugao City People's Hospital of Jiangsu province， Rugao， Jiangsu Province， 226500 China

[Abstract] Objective To investigate the effect of chemotherapy in axillary lymph node analysis and sensitive gene adjuvant and metastatic breast cancer after operation. Methods The 98 cases with axillary lymph node metastasis of postoperative breast cancer patients. All of our hospital from May 2010 to May 2014， using the third generation of gene sequencing of the breast cancer gene mutations were detected， and the chemotherapy sensitivity of gene screening. Results The selection of the lymph node metastasis of breast carcinoma in 98 cases， the detection of PIK3CA， MLH1， TP53 gene mutation， the mutation of PIK3CA gene in 48 cases， accounting for 48.9%， and negatively correlated with age， <50 years old in 40 patients， the mutation rate was 65%， >50 years old in 58 cases， the mutation rate was 37.9%， there was statistical differentiation （P<0.05）. Application of mutation trend in young patients is significantly positive correlation with clinical stage， pathological， statistics indicated that there were 44 cases of stage II， the mutation rate was 44.9%； 54 cases in stage III， the mutation rate was 55.1%. There was significant difference （r=2.184， XP<0.05）. In 98 cases the selected patients， CR8 cases， PR49 cases， SD22， PD19， the total efficiency of 58.2%. Conclusion The axillary lymph node metastasis of breast cancer neoadjuvant chemotherapy effect after operation were observed， and the research on sensitive genes， to develop a treatment plan， has very important significance to ensure improve the prognosis of patients， is worthy of clinical attention. More sensitive PIK3CA gene adjuvant chemotherapy for postoperative application of AC-D scheme.

[Key words] Axillary lymph node metastasis； Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Sensitivity gene

女性恶性肿瘤领域，乳腺癌病发率已位居首位，为一种全身性疾病，对女性健康构成了极大危害。虽病发率逐年上升，但随着医疗科技的进步，早期早诊乳腺癌的水平提高，其死亡率有所下降。但术后对淋巴结转移患者行病理检查，发现约70%～80%的患者可能存在远处转移，淋巴结阴性患者，因复发转移治疗失败也占20%～30%，故早期综合治疗为改善预后的关键[1]。术后辅助化疗在于消灭术时遗留癌栓和残余病灶，可使乳腺癌术后复发率降低，总生存期延长。该研究在2010年5月—2014年5月，整群选择该院收治的腋窝淋巴结转移乳腺癌98例，术后应用AC-D方案行辅助化疗操作，应用Ion Torrent技术，针对术后病理淋巴结阳性者，对乳腺癌中突变基因进行检测，并就辅助化疗与预后的关系进行探讨，获得预测因子，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该次整群选取98例乳腺癌术后组织标本资料完整的病例，均为女性，39～68岁，平均（49.2±2.4）岁。术后2～4周应用辅助化疗方案，病理检查证实为浸润性导管癌，手术为改良根治术或简化根治术，应用AC-D行辅助化疗，共8周期。

1.2 方法

应用AC-D方案行辅助化疗，具体：取环磷酰胺应用，剂量为600 mg/m2IVGTTd1，表柔比星，剂量为60 mg/m2IVGBTTD1，Q3W，应用4周期，取多西他赛序贯应用，剂量为多西他赛75 mg/m2IVGTTd1Q3W，应用4周期，共行8周期治疗。多西他赛在静脉滴注前行预处理操作，取地塞米松在化疗前、中、后口服，7.5 mg/次，早晚服。取奥美拉唑在化疗过程中应用，对胃黏膜保护，取托烷司琼行镇吐操作，并应用保肝等对症支持方案。行3年随防，对无病生存时间（DFS）记录。并作化疗敏感基因测序。应用基因检测技术，对基因组DNA进行提取，并建库，行数据分析。

1.3 指标观察

乳腺癌分期：Ⅰ期：原发肿瘤<2 cm， 无淋巴结转移；Ⅱ期：原发肿瘤>2 cm，有腋淋巴结转移，淋巴结活动；Ⅲ期：原发肿瘤>5 cm，有腋淋巴结转移，淋巴结固定；Ⅳ期：指原发肿瘤期任何大小，锁骨上或锁骨下淋巴结转移，远处转移。

1.4 效果评定

参考WHO制定标准，共包括CR：即经治疗完全缓解；PR：经治疗部分缓解；SD：经治疗稳定；PD：治疗后病情仍有进展。

1.5 统计方法

统计学软件采用SPSS 13.0版，计数资料用率（%）表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基因突变检出

该次选取的淋巴结转移乳腺癌98例，PIK3CA基因突变48例，占48.9%。

2.2 与年龄的关系

<50岁的40患者，基因突变率为65%，>50岁58例中，基因突变率为37.9%，差异有统计学意义（r=-2.196，P<0.05）。突变趋势在年轻患者中应用较明显。

2.3 与临床病理分期关系

经统计Ⅱ期44例，基因突变率为44.9%；Ⅲ期54例，基因突变率为55.1%。差异有统计学意义（r=2.184，P<0.05）。该次选取的98例患者中，CR8例，PR49例，SD22，PD19，总有效率58.2%。

3 讨论

乳腺癌对女性心理和机体健康构成了严重威胁，病发率逐年上升，且呈年轻化趋势。手术治疗仅切除肿块本身及局部区域淋巴结，而残留的微小病灶可使疾病复发及增加转移风险。应用辅助化疗，旨在对微小病灶消除，行补充和巩固治疗，促使总生存率及无瘤生存率提高[2]。

采用辅助化疗对乳腺癌治疗，对改善患者预后意义重大。但不是所有术后病例，应用辅助化疗均可取得理想效果[3]。目前强调个体化治疗价值，即依据患者的基因突变及病理特征，对合适的化疗方案进行选择[4]。多项研究显示[5]，应用含紫杉醇和蒽环类的辅助化疗方案，优势较为明显，而我国通常采用AC-D完成辅助化疗治疗，该次研究即为乳腺癌术后应用AC-D为进行辅助化疗的患者提供预测基因。而针对腋窝淋巴结转移乳腺癌病例，手术结束后应用AC-D辅助化疗，对手术肿瘤组织标本进行收集，对突变基因应用高机关报技术测序法检测，包括PIK3CA、TP53等基因等，对其与乳腺癌的相关性检验，得出PIK3CA可作为辅助化疗的预测基因，为个体化治疗乳腺癌提供依据，但由于样本量有限，故PIK3CA对辅助化疗效果预测的准确性也受到一定限制，需扩大样本验证[6]。

PIK3CA为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚基α基因，在细胞内信号传导途径中作用显著，其突变对肿瘤的病发有诱导作用。细胞周期中，PI3K/AKT信号传导通路意义重大，如细胞侵袭、增殖、转移、凋亡。此通路改变，可诱导多种肿瘤病发及促使病情进展，如前列腺癌、乳腺癌等。PIK3CA基因发生突变，可使磷酯化对AKT激化的作用和PI3K活性激活，为肿瘤细胞的对抗凋亡和侵袭等提供条件。乳腺癌患者存活率与PIK3CA基因突变的相关性研究尚有一定争论。有报道称此基因突变与患者临床分期、年龄、淋巴结转移情况、肿瘤大小等无明显相关性[7]。该次研究中，与临床分期和年龄有关，表明年轻乳腺癌病例有突变趋势存在，与临床分期呈正相关，还需加大样本量的研究。同时TP53基因突变，可使P53蛋白失活，进而导致细胞分节制分裂，引发癌变。该研究选取的98例患者中，CR8例，PR49例，SD22，PD19，总有效率58.2%。对制疗方案合理选择，可积极保障预后。与桑果等[8]研究相同。

综上，对腋窝淋巴结转移乳腺癌术后辅助化疗化效进行观察，并对敏感基因展开研究，利于治疗方案的制定，对保障患者预后的改善有非常重要的意义，值得临床引起重视。PIK3CA为术后辅助化疗应用AC-D方案的较为敏感基因。

[参考文献]

[1] 贺青卿，庄大勇，郑鲁明，等.乳腺癌内乳淋巴结病理状态的再认识：附229例内乳淋巴结活检报告[J].中华内分泌外科杂志，2011，5（5）：335-339.

[2] Ligresti G，Militello L，Steelman LS，et al.PIK3CA mutations in human solid tumors：role in sensitivity to various therapeutic approaches[J].Cell Cycle，2009，8（9）：1352-1360.

[3] 张少华，江泽飞.乳腺癌保乳术后规范化治疗[J].中华普外科手术学杂志：电子版，2008，2（2）：23-25.

[4] Flaviia R.Mangone，Lrina G.Bobrovnitchaia，Sibeli Salaorni，et al.PIK3CA exon 20 mutations are associated with poor prognosis in breast cancer patients[J].Clinics（Sao Paulo），2012，67（11）：1285-1290.

[5] 李志华，苏逢锡，贾卫娟，等.ER、PR、HER-2/neu与乳腺癌新辅助化疗有效率的关系研究[J].岭南现代临床外科，2007，7（5）：339-342.

[6] Boyault S，Drouet Y，Navarro C，et al.Mutational characterization of individual breast tumors：TP53 and PI3K pathway genes are frequently and distinctively mutated in different subtypes[J].Breast Cancer Res Treat，2012，132（1）：29-39.

[7] 陈登峰.CEF方案序贯多西他赛辅助化疗治疗45例淋巴结阳性乳腺癌[J].肿瘤学杂志，2010（3）：184-186.

[8] 桑果，王本忠.乳腺癌新辅助化疗不同方案近期疗效观察及化疗前后Ki-67的表达变化[J].安徽医科大学学报，2011，46（11）：1181-1185.

（收稿日期：2015-06-06）