人尿激肽原酶治疗进展性前、后循环脑梗死的疗效研究

张凤菊

山东省定陶人民医院神经内科，山东定陶 274100

进展性脑梗死（progressive cerebral infarction）是按脑梗死中的症状和体征的演进过程分型的一种难治性的脑血管疾病，致残率和致死率要高于一般脑卒中，严重威胁中老年人的健康[1]。进展性脑梗死的危险因素[2]有炎症、发热、感染、高血压、高血糖等，其发病机制复杂，可能涉及以下机制：①患者的血压下降，灌注压降低，进一步扩大梗塞面积[3]；②原发梗塞区脑水肿扩散引发神经功能缺损程度加剧[4]；③侧枝循环消失或原发动脉部位血栓加大闭塞原有血管[5]；④脑损伤后产生一系列物质可能加剧神经功能缺损[6]；⑤患者的体内酸碱平衡及水电解质平衡的改变、心肺功能、感染都会对脑代谢产生一定地干扰，增加神经功能缺损程度[7]。进展性脑梗死患者在发病后6 h 后神经功能损害呈现进行性或阶梯型加重，在治疗过程中，对缺血部位保持良好的灌注具有重要作用。人尿激肽原酶（HUK，human urinary kallikrein）具有改善缺血脑组织灌注的作用，是国家级I 类新药[8]。该研究随机选取该院自2012年1月—2014年3月收治的120 例进展性脑梗死患者进展性前、后循环脑梗死患者给予静脉滴注人尿激肽原酶治疗，观察两组患者的临床疗效，以期进一步提高这两类患者的临床治疗水平,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院收治的120 例进展性脑梗死患者，其中男性患者80 例，女性患者40 例，年龄最大69 岁，年龄最小52 岁，平均年龄（60.32±10.45）岁；病程为3～20 h，平均为（10.14±3.46） h；神经功能缺损程度：重度40 例，中度62 例，轻度18 例；按照OSCP（英国牛津郡卒中研究）分型[9]分为前循环脑梗死组和后循环脑梗死组，其中前循环脑梗死组68 例：男性患者45 例，女性患者23 例，年龄最大69 岁，年龄最小53 岁，平均年龄（61.34±10.63）岁；病程为4～20 h，平均为（10.02±3.29） h；神经功能缺损程度：重度26 例，中度33 例，轻度9 例；后循环脑梗死组52 例：男性患者35 例，女性患者17 例，年龄最大68 岁，年龄最小52岁，平均年龄（60.14±10.02）岁；病程为3～19 h，平均为（10.19±3.83） h；神经功能缺损程度：重度14 例，中度29 例，轻度9 例。两组年龄、性别、病程、病情等方面对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①患者符合第四届全国脑血管病学术会议通过的脑梗死诊断标准；②MRI 或CT 检查证实并符合进展性脑梗死的诊断标准；③患者为首次发病或既往有脑梗死病史未留后遗症；④年龄介于18～75 岁之间；⑤NIHSS 评分大于4 分且小于20 分；6.患者及其家属均知情同意，并签署同意书[10]。

1.3 排除标准

①患者服用血管紧张素转化酶抑制剂类药物；②肝、肾、肺、心等器官有严重的功能障碍；③患者入院时舒张压低于60 mmHg，收缩压低于90 mmHg；④过敏体质患者或有药物过敏史患者；⑤有出血倾向、凝血功能障碍、及消化道出血的患者；⑥有严重的意识障碍不能完成神经功能评定的患者；⑦心源性脑梗塞患者；⑧妊娠期或哺乳期妇女[11]。

1.4 方法

两组患者治疗前均进行头颅MRI 影像采集，治疗前、后对肝肾功能、血常规、尿常规、大便常规等指标进行检查。所有患者均给予阿司匹林抗血小板聚集、胞磷胆碱钠激活大脑代谢、疏血通活血化瘀、注射用纤溶酶抗栓、阿托伐他汀钙调脂、甘露醇脱水控制脑水肿降低颅内压等针对性常规治疗方法[12]。两组患者在常规治疗的基础上，均给予人尿激肽原酶治疗，人尿激肽原酶（即注射用尤瑞克林，批准文号：国药准字H20052065）0.15 PNA 单位，溶于100 mL 生理盐水中，静脉泵入，1 次/d，连续使用2 周。

1.5 评价标准

采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[13]评定神经功能缺损程度，分数越高，说明患者神经功能缺损越严重；采用Barthel 指数日常生活活动能力量表[14]衡量日常生活活动能力，分数越低，说明患者日常生活活动能力越弱；记录两组患者治疗前后神经功能缺损评分（NIHSS）和日常生活活动能力量表（Barthel Index）评分。疗效评价标准[15]：①恶化：NIHSS 评分增加不低于18%或患者死亡；②无效：NIHSS 评分增加低于18%或减少不高于17%；③进步：NHISS 评分减少在18%～45%之间；④显著进步：病残程度1-3 级，NIHSS 评分减少介于46%～89%；⑤基本痊愈：病残程度0 级，NIHSS 评分减少90%～100%。总有效率=（进步+显著进步+基本痊愈）/总数×100%；显效率=（显著进步+基本痊愈）/总数×100%。

1.6 统计方法

数据应用SPSS 17.0 统计软件进行分析处理，计量资料以平均数±标准差（±s）表示；采用t 检验；计数资料用率（%）表示，进行χ2检验，P<0.05 时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 比较两组治疗前后NIHSS 评分和Barthel Index 评分

治疗前，前循环脑梗死组和后循环脑梗死组NIHSS 评分和Barthel Index 评分相比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比较，前循环脑梗死组和后循环脑梗死组在治疗后神经功能缺损评分明显下降，日常生活活动能力量表评分明显上升，差异具有统计学意义（P<0.01）；治疗后，后循环脑梗死组神经功能缺损评分明显高于前循环脑梗死组，日常生活活动能力量表评分明显低于前循环脑梗死组，差异具有统计学意义（P<0.01），见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS 评分和Barthel Index 评分比较[（±s），分]

表1 两组治疗前后NIHSS 评分和Barthel Index 评分比较[（±s），分]

注：前循环脑梗死组：NIHSS 评分与治疗前相比较，t=6.0988，*P<0.01，Barthel Index 评分与治疗前相比较，t=7.4473，#P<0.01；后循环脑梗死组：NIHSS 评分与治疗前相比较，t=3.3308，*P<0.01，Barthel Index 评分与治疗前相比较，t=2.8194，#P<0.01；治疗后，前循环梗死组NIHSS 评分与后循环脑梗死组比较，t=2.7427，aP<0.01，前循环梗死组Barthel Index 评分与后循环脑梗死组比较，t=3.6416，bP<0.01。

组别（n=120）NIHSS 评分治疗前 治疗后Barthel Index 评分治疗前 治疗后前循环脑梗死组（n=68）后循环脑梗死组（n=52）21.03±3.98（15.26±3.82）*a 39.15±10.99（58.44±10.36）#b 21.98±4.23（18.10±4.17）*38.67±10.43（47.68±12.52）#

2.2 比较两组的治疗效果

后循环脑梗死组的总有效率和显效率均明显低于前循环脑梗死组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 比较两组的治疗效果[n（%）]

3 讨论

进展性脑梗死是中老年患者的一种常见疾病，占急性脑梗死患者20%～37%，其临床表现为发病后神经功能缺损症状轻微，在发病后48 h 内神经功能缺损症状和体征不断渐进性恶化，预后不良，严重影响患者的生活质量[16]。避免进展性脑梗死患者病情进展和加重的关键因素是恢复闭塞血管的供血，增加脑血流[13]。治疗进展性脑梗死常用的方法有脑保护治疗、扩容治疗、溶栓治疗、抗凝药物治疗及抗血小板聚集治疗，这些治疗方法如果出现灌注持续不足的现象，那么治疗效果就可能很有限[17]。

人尿激肽原酶是一种从健康男性尿液中提取的由238 个氨基酸构成的糖蛋白制剂，属于丝氨酸蛋白水解酶的一个亚型，通过激肽原酶-激肽系统（kallikrein-kinin system）靶向性开启缺血去侧枝循环[18]。这个系统包括激肽原酶、激肽原、激肽和激肽受体，其中激肽受体分为激肽B1 受体和激肽B2 受体，当发生损伤后诱导激肽B1 受体，在正常组织中只存在激肽B2 受体。在脑梗死患者体内激活激肽原酶-激肽系统，增加血管活性激肽的含量[19]。从该研究结果来看，与治疗前相比较，两组在治疗后神经功能缺损评分明显下降（P<0.01），日常生活活动能力量表评分明显上升（P<0.01），说明人尿激肽原酶在治疗进展性前循环脑梗死和后循环脑梗死均取得良好的临床效果。人尿激肽原酶通过水解激肽原产生胰激肽，借助激肽酶I 水解转化成一种仍具有激肽活性少一个氨基酸的多肽，该多肽能够与激肽B1 受体结合激活信号通路，从而扩张脑动脉，改善缺血脑组织的血供及对氧气和葡萄糖的摄取，减少炎症细胞浸润，抑制细胞凋亡，缩小梗死面积，减轻脑水肿，促进神经胶质细胞迁移及在缺血区形成新脑血管，保持一定的脑灌注压。此外，激肽与激肽B2 受体结合，通过内皮细胞舒血管因子释放NO，防止血栓形成，抑制单核白细胞和血小板粘附。另外，该研究结果也发现，治疗后，后循环脑梗死组神经功能缺损评分明显高于前循环脑梗死组（P<0.01），日常生活活动能力量表评分明显低于前循环脑梗死组(P<0.01)，表明人尿激肽原酶治疗进展性后循环脑梗死的疗效差于治疗进展性前循环脑梗死的疗效。前循环是由颈动脉及其分支组成的系统，当前循环系统发生梗塞时，大脑皮质可通过侧枝循环保持供血，人尿激肽原酶具有重建侧枝循环的作用，能够代偿恢复脑缺血区血循环。而后循环是由基底动脉、椎动脉及其分支构成的系统，当后循环系统发生闭塞后，与前循环相比，代偿供血明显不足，导致重建侧枝循环作用小[20]。

综上所述，人尿激肽原酶治疗进展性前、后循环脑梗死均取得良好的临床效果，并且进展性前循环脑梗死更适合人尿激肽原酶治疗。

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