纤溶酶原激活物抑制物与冠状动脉粥样硬化的相关性

文 章 吴 洁

南华大学附属第一医院心血管内科,湖南衡阳 421001

动脉粥样硬化是动脉硬化中最常见的类型，其主要累及大中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉最为多见，发生在冠状动脉上的动脉粥样硬化称为冠状动脉粥样硬化。

冠状动脉粥样硬化被认为是多因素共同作用的结果，一种因素认为是中小型的损伤导致的平滑肌细胞增生和动脉粥样硬化[1]；另一种因素认为是血栓纤维化或血栓形成后，在某些促凝的情况下导致斑块破裂，引起动脉狭窄[2]。目前有研究证实[3]纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）可以抑制尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）和组织型纤溶酶原激活物 （tPA），成为纤溶系统的重要抑制因子，因此PAI-1与冠状动脉粥样硬化的相关性研究成为人们关注的焦点，现就两者的相关性研究的进展情况进行综述。

1 PAI-1的基本特性

PAI-1是一种单链糖蛋白，由379个氨基酸残基组成。其基因位于人类7号染色体上大小为12.3 kb。以活性态、底物态和潜在活性态3种形态存在。潜在活性态是大多PAI-1的体内存在形态，PAI-1在体内分布广泛，脾脏和肝脏中的PAI-1的含量最高，心脏和脑中PAI-1的含量较低，血浆中PAI-1的含量极少，只有3%～5%，由于PAI-1具有清晨活性最高，夜间活性最低的特点，因此有人认为心梗易在清晨发生可能与此有关[4]。

2 PAI-1生物学特性

凝血系统和纤溶系统的动态平衡是血液正常流动的关键，纤溶系统有纤溶酶、纤溶酶抑制物、PA、纤溶酶原和PAI等组成，而PAI-1是纤溶系统调节活性的主要因子，属于丝氨酸蛋白酶抑制物。PAI-1是纤溶酶原激活剂的抑制剂，它的主要作用是促进血栓的形成，PAI-1和tPA形成复合物，阻止纤溶酶原激活，从而使纤维蛋白的降解减少，发挥其促进血栓形成的生理作用。因此，过多的PAI-1的释放将会导致血栓的发生，许多研究表明，PAI-1是血栓发生的重要机制[5-6]。

3 PAI-1与冠状动脉粥样硬化的相关性

许多研究表明，PAI-1的含量与冠状动脉粥样硬化的发生和发展如高血压、肥胖、糖尿病等传统危险因素呈正相关。有研究证实，冠心病患者的血浆PAI-1水平呈升高表现。PAI-1在冠心病合并高胰岛素血症患者冠状动脉粥样硬化的进展中也起着相当重要的作用[7]。有人对162例发生心肌梗塞前的患者进行研究，也发现PAI-1的水平是升高的。因此认为[8]，PAI-1可作为心梗第1次发作的独立危险因素。目前，流行病学的研究亦表明血浆中高水平PAI-1可作为冠心病的独立危险因素。有报道，发生粥样硬化的动脉管壁上PAI-1表达量增加，且PAI-1表达量与动脉粥样硬化的严重程度具有明显相关性[9]。有人运用放射显影技术测定动脉粥样硬化中PAI-1的表达水平，研究发现，重度动脉粥样硬化PAI-1mRNA的水平较轻中度明显提高，且差异有统计学意义[10]。另外，据研究资料表明，低纤溶水平在健康人有增加冠状动脉粥样硬化的风险，血管壁中PAI-1mRNA主要在新生的内膜细胞表达增加，说明PAI-1的基因表达增加主要与细胞增殖情况相关，疾病早期，PAI-1主要在细胞外基质和内膜平滑肌细胞，中期主要在纤维帽内平滑肌细胞，所有的结果均表明，PAI-1与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关[11-13]。

4 PAI-1的致病机制

目前认为PAI-1导致冠状动脉粥样硬化的机制主要有以下几个途径：①纤溶系统的失衡：PAI-1是纤溶酶原激活物的抑制物，PAI-1的表达水平和活性的增加，就会导致tPA的表达水平下降，引起纤溶蛋白分解活性下降，导致纤维蛋白沉积于血管壁，长此以往，微血栓的不断大量聚集，最终引起冠状动脉粥样硬化的发生[14]。②管壁纤维化：由于PAI-1的持续高水平，机体就会处于持续低纤溶，成纤维细胞的入侵导致基质蛋白和胶原沉积，最终使管壁纤维化和僵硬，促进动脉粥样硬化的发生[15]。③基质沉积：高水平的PAI-1会使纤溶活性降低，基质蛋白酶无法启动，导致基质大量沉积，内膜增厚，引起管腔狭窄。

综上，PAI-1在冠状动脉粥样硬化的发生、发展过程中具有重要的作用，血浆中PAI-1水平升高可促进动脉斑块和动脉血栓的形成，可作为心血管疾病的独立危险因素，因此，可以通过降低血浆中PAI-1的活性和水平减少冠状动脉粥样硬化的发生，减少和降低冠心病、心肌梗塞等心血管系统疾病的发生，进而提高患者的生存质量。

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