基因诊断先天性耳聋的临床应用现状与展望

刘莉扬

清华信息国家实验室生物信息学研究部/合成与系统生物学研究中心、清华大学自动化系，北京 100084

先天性耳聋是由于患者在母体内由于母体在妊娠或分娩过程中发生异常或者由于遗传基因造成的一种不可逆的耳聋[1-2]。在我国每年新增的听力及语言障碍患者将近八万人，其中新增聋儿有近3万人，先天性耳聋在新生儿中的发病率高达1/1800～1/2000，其中超过百分之五十的新生儿是由于遗传基因缺陷导致的先天性耳聋，其他造成先天性耳聋的原因包括母亲怀孕期间感染过病毒或细菌、使用过造成耳毒性的药物、接触过噪音等等[3]。因此，遗传因素是造成先天性耳聋的主要原因。

1 基因诊断先天性耳聋的临床应用现状

1．1 综合征性耳聋

通过对基因进行针对性检测，可得出与综合征性耳聋有关的基因，如USHIC基因发生突变可导致Usher Syndrome type 1。

1．2 非综合征性耳聋

①若患者为单个病例，即家庭中无其他人患有非综合征性耳聋患者，可对其进行巨细胞病毒抗体检测，以排除由于巨细胞病毒引起患者先天性耳聋。进行GJB2基因检测其序列。以判断GJB2基因是否发生突变。②若患者为非综合征性耳聋，且家庭中出现多个此类患者，并在患者上一代家属中有此类耳聋患者，应首先进行GJB2基因序列检测。③若患者为非综合征性耳聋，且通过家族基因分析为显性遗传，进行Connexin检测相关基因并不能排除，则可进行其他位点的特异性基因检测。④若非综合征性耳聋患者，通过其家族基因分析显示为线粒体内DNA遗传所致，则可进行A1555G突变检测或A7445G突变检测。⑤若初步诊断为非综合征性耳聋且患者父母均为耳聋患者，则首先怀疑为Connexin相关基因致病，经过综合检测分析后，大多数患者可确定致病基因，可由此预测其下一代出现耳聋患者的几率。

1．3 在进行先天性耳聋患者的基因检测时，应首先进行患者家族史的全面调查研究，内容为有血缘关系的至少三代亲戚，包括父母及兄弟姐妹的听力状况；患者的民族和籍贯；患者的听觉具体情况，如产生听力下降或消失的具体时间，是否为渐进性听力下降等；患者是否伴有前庭功能低下等情况；患者自身是否有其他病史，如脑膜炎、缺氧病史等；母亲在妊娠期是否有吸毒史等。

2 基因诊断先天性耳聋的展望

基因诊断（gene diagnosis）即是通过分子生物学和的技术对患者的基因或者是基因组直接进行分析来诊断疾病的一种方式。在做基因检测时有两个必须的条件：①要特制的DNA探针；②要基因组DNA。只有当这两个必要的条件变性成为单链状态的时侯，才能行分子的杂交，既互补的两条DNA单链在一定的条件下结合并成为双链，从而对基因进行研究作出诊断。而先天性遗传耳聋的基因检测作为近几年才开始起步进行研究的关于耳聋疾病的新项目，所以方法并不十分完善，其敏感性及准确性均未能达到100%的程度，对某些患者而言，已知的基因突变检测方法显示为阴性并不能表示该类患者没有发生此类基因突变，对该基因突变是如何引起耳聋的了解也十分有限，这就需要医务工作者在今后的工作研究中，不断的开阔思路，将基因诊断先天性耳聋的应用不断完善，以达到理想成熟的效果。

3 讨论

GJB2基因突变的检出率在我国为13.6%～21.5%，其中299～300del AT与233～235delC为我国非综合征性耳聋患者GJB2基因最常见的突变。通过进行GJB2基因检测可以对常规的先天性耳聋临床检测法无法明确病因的患者做出明确诊断，而且此法可以对耳聋患者提供遗传信息及婚育帮助。在药物性耳聋发病中遗传因素起着至关重要的作用，其分子病理机制为线粒体内DNA A1555G突变利于12S rRNA与氨基糖苷类抗生素的结合，使得细胞膜对Ca2+通透性增加，从而引起毛细胞的死亡或者凋亡。氨基酸苷类抗生素通过抑制线粒体内蛋白质的合成，从而对呼吸链造成缺陷或氧化磷酸化效率降低，导致体内ATP量产生不足。线粒体能量的下降，小剂量的使用也会导致耳聋。

除上述两种基因产生突变外，SL C26A4在感音神经性耳聋中约占1%～12%的比例。最常见的SL C26A4基因突变为IV S7-2>G。通过进行检测SL C26A4基因能够为耳聋病情提供确诊依据，帮助医生为患者早期耳聋病情进行干预治疗，对致病基因携带者的早期发现及有效的遗传咨询有利于保护患者仅存的部分听力，不至于使患者完全丧失听力能力，造成生活上的不便以及心理上的负面影响，避免加重耳聋患者诱因以及随时注意患者是否发生甲状腺肿。

[1]夏爽，刘庆先，宋天彬，等.震动触觉刺激fMRI评价先天性耳聋婴幼儿听觉及语言中枢功能的可行性[J].中国医学影像技术，2011，27(3):500-504.

[2]刘巍巍，邓惠红.先天性耳聋与三种致病基因有关-柳州市妇幼保健院该项科研成果达国内先进水平[J].柳州医学，2010(3).