埋线针刀结合骨蚀胶囊对早期激素性股骨头坏死患者血清OPG/RANKL表达的影响*

李洪涛,李艳秋,孙晓伟,魏心然,王 飞,霍煜廷

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

随着糖皮质激素(Lucocorticosteroid，GC)在诊疗各种疾病中的广泛应用，激素性股骨头坏死(SANFH)的发病率直线上升。SANFH起病隐匿，早期诊断困难，临床发现时多已表现为股骨头结构改变，出现股骨头塌陷、关节结构功能障碍等，预后较差、致残率高，严重拉低了病人的生存、生活水平和质量，已成为目前全球范围内亟需解决的医学难题之一。

现代医学治疗SANFH多采用髋关节置换术，但由于髋关节价格昂贵、手术风险的存在，使多数患者更倾向于保守治疗。祖国医学的针刀、埋线、中药等多种疗法，具有多靶点、多途径、安全有效、无毒副作用的优势，可长时间镇痛、控制病情发展、双向良性调节，从而修复机体，具有较好的临床疗效。

笔者有幸参加了杨才德教授的“埋线针刀治疗骨关节病”的公益班，跟从杨才德教授学习了“股五针治疗股骨头缺血性坏死”，并将股五针应用于临床，同时配合应用我院的院内制剂——骨蚀胶囊治疗SANFH，取得了满意的临床疗效。本研究拟通过随机对照的临床试验，将50例SANFH患者随机分为埋线针刀结合骨蚀胶囊组和仙灵骨葆组进行对照,从而探讨埋线针刀结合骨蚀胶囊治疗SANFH的临床疗效。同时采用ELISA法检测两种不同治疗方案施行之前与足疗程治疗后患者血清中OPG和RANKL的变化，探讨该疗法治疗SANFH的可能作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取50例2016年3月至2018年3月在我院骨伤一科住院治疗被确诊为SANFH 患者，按随机数字表法随机分为埋线针刀结合骨蚀胶囊组(A组)和仙灵骨葆组(B组)两组。两组患者在一般情况上(即年龄、性别、病程方面)，无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 诊断标准

①髋关节疼痛和活动功能受限；②长期GC应用史；③影像学证据(MRI、CT或X线提示股骨头坏死)[1]。

1.3 纳入标准

①年龄在18～65岁；②符合SANFH的诊断标准；③有明确的GC治疗史；④患者本人及家属表示知情，并且愿意配合治疗及规律随访。

1.4 排除标准

①不符合纳入标准者；②既往患有心脑血管疾病或肝、肾功能不全以及造血系统功能障碍和精神疾病患者；③妊娠期或哺乳期的女性患者；④类风湿性关节炎或强直性脊柱炎或髋臼发育不良患者；⑤人工髋关节置换术后患者；⑥因原发病需继续应用激素患者；⑦对蛋白质过敏者。

2 治疗方法

2.1 埋线针刀结合骨蚀胶囊组(A组)

①药物：患者规律服用骨蚀胶囊(黑龙江中医药大学附属第一医院院内药剂，黑药制字Z20110039)治疗，8粒/次，日3次口服，连续使用3月为1个疗程，共治疗1个疗程。②埋线针刀：针具：6.8 cm长7号埋线针刀(江西格兰斯医疗器械有限公司)。线体：3 cm长，4-0 PGA线(山东博达医疗用品有限公司生产)。定点与选穴：参照杨才德教授《埋线针刀治疗学》[2]“股五针”进行选穴。转子上点，为股骨大转子尖的上方凹陷中的阳性点(转子尖上2～3 cm处)；转子前点，股骨沟韧带中点(股动脉搏动处)垂直向下2～3 cm，再平行向外2～3 cm处；转子后点，髂后下棘与股骨大转子最外侧点连线的中外1/3点处；小转子点，股骨小转子处；耻长薄短大点，耻骨支下方和坐骨支前方之内收肌附着处的阳性点。操作技巧：患者分别采用仰卧位、俯卧位和侧卧位；施术区用2%碘酊消毒两次，再用75%酒精脱碘，医者戴口罩、帽子和无菌手套。埋线针刀进针时刃口线与人体纵轴平行，术者左手在定点处按压，右手持针，将带有线体的针具抵住皮肤，轻轻加压后快速突破，缓慢进针，经皮下组织刺入外层筋膜，旋转针体，回提针具，将线体留在皮下，然后再略改变方向，对紧张、挛缩、黏连、增厚的深层筋膜切开3～6刀，纵切纵摆，以达到松解减压的目的，针下有松动感后出针，按压针孔后创可贴贴敷。注意事项：术后3天埋线创口处不宜沾水，避免感染；同时嘱患者禁食海鲜、辛辣刺激食物，避免过敏。埋线针刀术后手法：患者做完针刀松解后，嘱患者仰卧，术者立于患侧，一手握住踝关节，一手置于膝关节上方，尽可能屈膝屈髋，到达患者最大承受位置时停顿3 s，然后伸直患肢，如此反复操作3～6遍。此法主要用以松解梨状肌、臀大肌、臀中肌、臀上皮神经卡压和臀部肌筋膜。疗程：2周治疗1次，3次为一疗程。共治疗2个疗程。

2.2 仙灵骨葆组(B组)

药物：服用仙灵骨葆胶囊(贵州同济堂制药有限公司，Z20025337)治疗，3粒/次，日3次口服，连续使用3月为1个疗程，共治疗1个疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 髋关节Harris评分 观察比较两组患者疗前及疗后Harris评分中相关部分(关节活动度、疼痛、功能部分)的评分及总分的变化[3]。

3.1.2 血清中OPG、RANKL含量 分别于治疗前和治疗结束前1日后告知患者22：00之后禁食水，次日7：00未进食前采血，采集肘静脉内血液大约5 mL(3 000转/min，10 min分离提取血清)。将血清保存于-80℃冰箱，待样品收集齐后使用OPG的ELISA试剂盒(武汉博士德公司，EK0480)和RANKL的ELISA试剂盒(武汉博士德公司，EK0842)检测相应指标。

3.2 疗效判定标准

参照Ganzer等[4]的方法记录两组患者疗前和疗后伤髋Harris评分，总分为0～100分，优为90～100分，良为80～89分，中为70～79分，差为70分之下。

3.3 统计学处理

3.4 结果

3.4.1 治疗前、后Harris疼痛积分、功能积分比较 由表2可见，不同治疗方案的患者在进入试验前疼痛积分和功能积分并无统计学差异(P>0.05)，基线一致；治疗后两组患者Harris疼痛和功能积分均较治疗前有显著提高(P<0.01)；埋线针刀结合骨蚀胶囊组患者疼痛和功能积分升高较仙灵骨葆组更为明显(P<0.01)。

表2 两组施行试验方案之前与足疗程诊治后Harris疼痛及功能积分比较

注：与B组比较,aP>0.05,bP<0.01；与治疗前比较,cP<0.01

3.4.2 两组治疗前、后Harris关节活动度积分及总分比较 由表3可见，两种不同治疗方案的患者进入试验前Harris关节活动度评分及Harris总分对比无差异(P>0.05)，基线一致；治疗后两组患者Harris关节活动度积分及Harris总分较治疗前均有显著提升(P<0.01)，埋线针刀结合骨蚀胶囊组患者Harris关节活动度评分及Harris总分升高较仙灵骨葆组更为明显(P<0.01)。

表3 两组施行试验方案之前与足疗程诊治后Harris关节活动度积分及总分比较

注：与B组比较,aP>0.05,bP<0.01；与治疗前比较,cP<0.01

3.4.3 两组疗后临床疗效比较 由表4可见，埋线针刀结合骨蚀胶囊治疗后，临床的优良率显著高于仙灵骨葆组(χ2=10.032，P<0.05)。

表4 两组患者治疗后优良率比较 [例(%)]

注：与B组比较,aP<0.01

3.4.4 两组治疗前、后血清OPG含量比较 由表5可见，两组患者治疗前血清OPG的含量并无统计学差异(P>0.05)，基线一致。治疗后两组患者OPG的含量与治疗前相比均有显著提升(P<0.01)，且埋线针刀结合骨蚀胶囊组血清OPG含量较仙灵骨葆组升高更为明显(P<0.01)。

表5 两组施行试验方案之前与足疗程诊治后血清OPG含量比较

注：与B组比较,aP>0.05；bP<0.01；与治疗前比较,cP<0.01

3.4.5 两组治疗前、后血清RANKL含量比较 由表6可见，两组患者治疗前血清RANKL的含量并无统计学差异(P>0.05)，基线一致。治疗后两组患者RANKL的含量与治疗前相比均有显著下降(P<0.01)，且埋线针刀结合骨蚀胶囊组血清RANKL含量较仙灵骨葆组降低更为明显(P<0.01)。

表6 两组施行试验方案之前与足疗程诊治后血清RANKL含量比较

注：与B组比较,aP>0.05,bP<0.01；与治疗前比较,cP<0.01

4 讨论

传统中医中并无“SANFH”病名，但根据SANFH常见的起病经过、部位、症状与体征可以将SANFH归属为“中医骨蚀”“中医骨痹”“中医骨痿”等中医疾病中，髋关节的疼痛及行走障碍是其主要表现。中医认为SANFH多属于本之不足、标邪有余。“肝主筋，肾主骨，骨生髓”，肾水能充髓益精，滋养筋骨，使筋骨强劲，筋脉和顺。若肾水不足，骨髓失充，则筋骨衰弱，生长无力。《灵枢》曰：“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣。”股骨头部位属髀枢，为气血罕到之处，一旦损伤，调治尤为困难。因此，肝肾亏损，气血不足，损伤的骨端失去滋养，是本病的主要成因。肝肾亏虚，肾阳虚衰，气血运行不畅，瘀毒内结，不能充养温煦筋骨，会使筋挛、骨枯[5]。另外，现代中医学者一致认为GC性属辛热燥烈，长期大量使用会损耗人体阴津，故患者多见阴亏血滞，血液运行不畅，经脉中经气运行欠通畅。因此，本病的病因病机主要为肾虚血瘀。

现代医学对SANFH的发病机制有很多种说法[6-7]，主流的观点包括脂质代谢紊乱学说、细胞自身凋亡学说、血管内凝血学说和股骨头骨质疏松学说。其中股骨头骨质疏松学说认为，GC的长期应用会减慢成骨细胞的分裂与分化，反而过度促进破骨细胞，导致骨骼细胞数目不正常，骨的成长速率减慢，引起股骨头的骨质疏松；而股骨头的骨质疏松会导致骨小梁变得细小、疏松，骨的间隙增大，极易发生塌陷及坏死，出现局部微小的骨折，压迫血管，血流被阻，最终发生SANFH[8]。

OPG、RANKL是偶联成骨细胞、基质细胞和破骨细胞分化、活化与生物活性的主要细胞因子，形成的局部调节体系在骨生长、发育及骨构塑、骨重建中起十分重要的调节作用。OPG是一种分泌性的肿瘤坏死因子超家族受体，生理条件下具有抑制骨吸收的活动、抑制骨量丢失、抑制佐剂性关节炎引起的骨破坏作用，1,25(OH)2D3、PGE2和糖皮质激素等细胞因子和多种激素能抑制OPG的表达。RANKL是一种肿瘤坏死因子超家族配体，主要由成骨细胞谱系细胞产生，是破骨细胞的形成、分化、激活的必需因子，并最终导致骨的吸收，糖皮质激素、1,25(OH)2D3、白介素、肿瘤坏死因子、PGE2等均可刺激其表达[9]。OPG是RANKL的天然诱饵受体，通过与RANKL结合，竞争性抑制RANKL与破骨细胞上RANK受体的结合，从而调控破骨细胞增殖、分化和凋亡。研究发现，OPG基因敲除小鼠表现为生后进行性加重的骨质疏松和多发性骨折[10]。RANKL基因敲除小鼠[11]表现为严重的骨硬化症和出牙缺陷，注射外源性的RANKL后症状缓解，并有破骨细胞形成。越来越多的学者[12-13]认为GC有一定的可能性是借助上调RANKL、抑制OPG从而激活破骨细胞的活性，促进骨吸收，导致激素性骨质疏松和股骨头坏死；或者先造成骨质疏松后，骨强度下降，应力作用下骨小梁微骨折引起微血管破坏，小梁间微循环中断，结合脂质代谢紊乱及凝血异常等机制，进而造成SANFH。

本研究两组患者分别给予埋线针刀结合骨蚀胶囊和仙灵骨葆胶囊治疗，治疗3个月后，结果表明：埋线针刀结合骨蚀胶囊组患者Harris评分中关节活动度、疼痛、功能部分的评分及总分均明显高于仙灵骨葆组患者，其差异具有明显的统计学意义(P<0.01)，说明埋线针刀结合骨蚀胶囊能够使症状明显好转，增加股骨头关节灵活度，改善股骨头关节功能。两组病人经过不同的治疗后，血清OPG水平与治疗前相比均有明显上调(P<0.01)；且埋线针刀结合骨蚀胶囊组较仙灵骨葆组升高更加明显(P<0.01)；两组经治疗后血清RANKL的含量与疗前相比均有明显降低(P<0.01)；且埋线针刀结合骨蚀胶囊组降低更为明显(P<0.01)。由此可见埋线针刀结合骨蚀胶囊能更好地提高患者血清中OPG含量、降低RANKL水平，改善临床症状，延缓病情进展。

埋线针刀疗法是一种既可以埋线操作又可以进行针刀治疗的一种特色疗法，一方面，针刀可以通过切割松解，对疼痛类疾病有较好的疗效；另一方面，埋线集“针刺、腧穴、线”功能于一体，可以通过线体在穴位的长期刺激作用获得疗效，即长效针灸。杨氏特色疗法根据股骨头坏死的临床生理、病理及病机特点，制定了“股五针”[2]。其中大转子上点，重点松解臀中肌、阔筋膜张肌、髂胫肌和臀小肌；大转子前点，重点松解髂肌、臀小肌；大转子后点，重点松解臀大肌、梨状肌、闭孔内、外、上、下孖肌；小转子点重点松解髂肌、腰大肌和股四头肌；耻长薄短大点，重点松解短收肌、耻骨肌、大收肌和长收肌。埋线针刀第一可直达病灶，破坏慢性病灶，打破慢性病灶的瘢痕包围，恢复其力学平衡，使代谢产物及炎症介质得以消除;第二，埋线针刀可促进血液循环，加速炎性物质吸收，线体埋入穴位后能提高机体的应激能力，促进病灶部位血管床增加，血管新生，血流量增大，血管通透性和血液循环得到改善，从而加快炎性物质的吸收，减少渗出、黏连;第三，线体埋入损伤局部的穴位，可以通过神经将损伤穴位需要修复或调整的信息传到神经中枢，激发体内特定的生化物质组合，产生一种特有的作用，并通过体液循环在体内广泛分布。

骨蚀胶囊是我院的院内制剂，主要成份包括：乳香、芍药、土鳖虫、制香附、自然铜、桃仁、丹参、制木香、川芎、没药、红花和牛膝等药物，具有行气活血、疏通经脉、更新生骨之效[11,14-15]。因此，埋线针刀结合骨蚀胶囊，两者配合一方面可以补肝益肾，有效增加骨的密度，使骨的抗压能力增强，骨小梁更加坚固，治疗本虚；另一方面又可以破坏慢性病灶的瘢痕包围，恢复其力学平衡，促进血液循环，加速炎性物质吸收，活血化瘀以治疗标实，进而修复SANFH患者的关节结构与功能，达到标本兼治的目的。

综上所述，埋线针刀结合骨蚀胶囊治疗SANFH具有较好的临床疗效，其发挥作用可能与调节血清中OPG、RANKL的含量，从而防止股骨头骨质疏松的发生有关。