针刺治疗原发性高血压机制的国际研究进展*

王 洋，张丽丽，胡汉通，张宝瑜，张亚男,4，王 舒,4△

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193； 2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300000；3.浙江省中山医院，浙江 杭州 313202； 4.天津市针灸学重点实验室，天津 300381)

高血压是以体循环动脉血压高于正常为特征，可伴有心、脑、肾和血管等靶器官损害的临床综合征。高血压分为原发性高血压(即高血压病)和继发性高血压两大类。其中，原发性高血压占高血压发病率的95%以上。同时，由于患者的依从性低、药物的副作用大和支出的成本高等原因使得血压控制不佳[1]。中医学并无“高血压”这个病名，根据其临床症状及证候特点将其归为“眩晕”“头痛”等病症。其病机主要与风、火、痰和虚有关，《黄帝内经》云:“诸风掉眩，皆属于肝”“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒”；朱丹溪明确提出:“无痰不作眩”；明代虞抟首次强调:“血瘀致眩”；其辨证分型主要包括肝阳上亢、痰浊中阻、瘀血阻窍、气血亏虚和肾精不足5型[2]。随着国家对针灸科研投入的加大，针灸的科研成果不断涌现，基于循证医学证据的Meta分析已证明针刺可以有效降压[3]；同时全世界越来越对针刺感兴趣[4]；但由于针刺降压机制不明，使得其在国际上的推广受限[5]。笔者现将1999年1月—2018年12月国际应用针刺疗法治疗原发性高血压的机制研究文献进行整理，并对其特点加以分析总结，以期为国内相关领域的研究提供参考与借鉴。笔者在Web of Science 数据库和PubMed 数据库中，以“essential hypertension” “high blood pressure” “acupuncture” “electroacupuncture” “mechanism”“TCM”作为关键词进行检索；排除社论、信件、研究操作规程、在国内杂志发表的文章、综述类文献和调查问卷等；共纳入18篇相关文献，现将相关研究成果综述如下。

1 基于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的研究

肾素是由肾小球旁细胞分泌，激活肝脏产生的血管紧张素原生成血管紧张素I(Angiotensin-I，AT-I)，经肺血管内皮细胞AT-I又被血管紧张素转化酶转变为AT-II。AT-II可直接使小动脉平滑肌收缩；刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，使水钠潴留；通过交感神经末梢使去甲肾上腺素分泌增多；最终导致血压升高[6]。如图1。

注：AT-I:血管紧张素I；ACE:血管紧张素转化酶；AT-II:血管紧张素II。图1 RAAS与高血压关系示意图

Peng Li等[7]研究发现电针轻中度高血压病患者的“内关”“间使”能够有效降低患者的血压，且患者肾素、醛固酮及去甲肾上腺素的水平降低，提示电针降压作用可能是通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)及交感神经发挥作用的。原发性高血压是一种遗传、环境与体液等因素相互作用而导致的多基因疾病，RAAS在原发性高血压的发病及靶器官损伤中起着重要的作用，临床上也有许多以RAAS为靶点的药物，RAAS所涉及的基因将成为探讨原发性高血压发病机理的另一个新途径[6]。

2 基于氧化应激及血管内皮功能的研究

氧化应激广泛存在于血管内皮功能紊乱、血管重构等病理过程中；该过程的主要中间产物为活性氧物质(ROS)。研究表明由ROS产生和处置不平衡导致氧化应激，在高血压中起着关键作用；ROS增多会损伤血管结构及内皮功能，表现为血管扩张剂NO生物效应降低、舒张功能减弱，并导致血管壁炎症[8]。因此，调控氧化应激能够改善内皮舒张功能、延缓血管结构改变，从而延缓高血压的发生发展。如图2。

注：ROS:活性氧物质；NO:一氧化氮。图2 氧化应激及血管内皮功能与高血压关系示意图

有研究[9-10]证实自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rats，SHR)和其他遗传性高血压动物存在动脉壁形态、功能的变化，以及NO释放减少的现象，导致外周血管阻力增加。Hye Suk Hwang等[11]发现电针SHR “百会”，增加了大鼠肠系膜动脉中一氧化氮合酶的表达，恢复了血浆中NO的水平，延缓了SHR高血压的发展。超氧化物歧化酶(SOD)是抗氧化的重要成分[12]。Shu-Nu Chang Lee等[13]发现电针SHR“太冲”，能够降低SHR血压、减轻高血压引起的心脏损害，表现为SOD、一氧化氮合酶等蛋白表达升高，炎性因子IL-6和肥大标志物pSTAT3水平降低，心肌细胞凋亡、纤维化标志物降低，心肌细胞存活率提高。以上提示针刺降压与改善血管内皮、调控氧化应激有关。然而，针刺对ROS产生的相关途径的影响显然值得进一步研究。此外，针刺对其他内皮源性心血管活性物质的调控机制仍然不清楚。

3 基于神经机制的研究

原发性高血压的病因之一是自主神经失调、交感神经活动增强。目前国际研究认为针刺能够通过调节神经系统、相关神经通路和神经递质等抑制交感神经，降低血压。如图3。

注：PVN：下丘脑室旁核；ARC：下丘脑弓状核；vlPAG：腹外侧导水管周围灰质；rVLM：延髓头端腹外侧区；：抑制作用；：促进作用。图3 针刺通过神经系统调控高血压示意图

3.1 针刺对周围神经系统的影响

Wei Zhou等[14]证实手针、低频(2Hz)电针均能通过抑制交感神经兴奋性从而达到降压的目的。Xin Cao等[15]电针“人迎”“太冲”证实电针可降低交感神经反应，包括降低血压及心动过速。提示针刺可以直接作用于周围神经系统从而发挥降压作用。针刺作用于穴位皮肤的多种感受器，进而影响神经系统及组织细胞的生化代谢。瞬时受体电位通道香草醛亚型1(Transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1)为瞬时感受器电位通道的一员，在哺乳动物初级神经元感受伤害信号中起重要作用，主要分布于脊髓背根神经节及脑三叉神经节中[16]。Zhi-Ling Guo等[17]研究发现TRPV1是手针调节交感兴奋性血压反应的外周化学信号，其参与手针对躯体感觉传入神经及颈髓背根神经节神经元的激活；这些新发现拓展了对针刺影响心血管功能的外周感觉受体机制的认识。

3.2 针刺对中枢神经系统的影响

延髓头端腹外侧区(Rostral ventrolateral medulla，rVLM)在调节心血管交感神经兴奋性及血压中发挥了重要的作用[18]。Tjen-A-Looi SC等[19]发现rVLM交感兴奋前运动神经元接收了来自“内关”“间使”的信号传入，且使得rVLM神经元兴奋活动延长了1 h以上；同时还表明电针是通过阿片机制抑制交感兴奋性从而发挥降压作用的。下丘脑室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)发出纤维投射到rVLM心血管区(PVN-rVLM)，进而调节交感神经兴奋性和血压[20]。Tjen-A-Looi SC等[21]证实电针抑制血压升高的远期作用，与PVN-rVLM及PVN中的内啡肽相关。下丘脑弓状核(Arcuate nucleus，ARC)是产生阿片肽的重要脑区，也是调节情绪、自主神经活动和疼痛等多种生理和病理过程的重要区域；中脑导水管周围灰质是调节自主神经和心血管功能的重要区域。Tjen-A-Looi SC等提出了在电针抑制心血管交感兴奋性的作用源于一个“长环通路”，该通路涉及到ARC、腹外侧导水管周围灰质(ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG)及rVLM[19]；即电针刺激激活了ARC神经元，其信号传导并刺激vlPAG，进而抑制rVLM交感兴奋神经元。Tjen-A-Looi SC等[22]发现电针麻醉猫的“内关”“间使”，可以抑制血压升高，且时间可长达1～2 h；并证实ARC是电针抑制心血管兴奋反应的重要部位，且电针抑制交感神经的反应需要ARC-rVLM的完整的长环通路。亦有学者[23]发现,vlPAG-rVLM是电针抑制rVLM、调节交感神经及调控心血管系统的重要区域，证实了vlPAG作为长环通路中一部分的重要性。Peng Li等[24]亦证实vlPAG是ARC-rVLM的重要中继站；发现ARC-vlPAG的相互兴奋性投射参与了电针对心血管功能的抑制反应[25]。总之，针刺降压对中枢神经系统的调控是复杂的，各个部位相互联系、制约，需进一步研究。

3.3 针刺对神经递质的影响

有学者提出，针灸通过释放抑制延髓前交感神经细胞活性的神经递质来调节交感兴奋反应[26]。阿片受体存在于rVLM等中枢神经系统中[27]，内啡肽和脑啡肽均参与电针对交感兴奋反应的调节[28-29]。Min Li等[30]发现电针能增加rVLM中的前脑啡肽mRNA的表达；同时在另一项研究[31]中也证实反复应用电针，增强了rVML中脑啡肽的有效性，进而抑制了交感神经活性、降低了血压，其降压效果可持续至少3 d，表明针刺可能是治疗慢性高血压病的一种可行的非药理学方法。对大鼠进行反复、短时间的电针刺激，结果表明在rVLM中前脑啡肽mRNA和met-脑啡肽的表达延长，这一机制解释了针刺降压的远期作用[32]。Tjen-A-Looi SC等[22]发现在电针过程中阿片受体和γ-氨基丁酸被激活，参与了电针对rVLM的抑制作用。Peng Li等[33]对由胃扩张诱导的血压升高大鼠进行低频电针的干预，降低了其升压反应，而纳洛酮逆转了电针的抑制作用，证实电针通过阿片类物质发挥调节作用。Zhi-Ling Guo等[34]证实电针能够激活ARC中的多种神经递质，如β-内啡肽、脑啡肽及谷氨酸，进而减弱交感神经兴奋反应、降低血压。有研究[24]表明电针期间，ARC中的谷氨酸、乙酰胆碱在一定程度上激活了ARC-vlPAG之间的投射。在vlPAG中的阿片类物质、NO、γ-氨基丁酸、谷氨酸和内源性大麻素亦能够抑制交感神经，影响电针降压的作用[23]。以上均提示神经递质影响血压，而针刺对其的调控有利于高血压的降低。穴位可以反应内脏的状态，针刺治疗的关键是刺激特定的穴位，通过刺激穴位可以治疗内脏疾病。Do-Hee Kim等[35]研究表明穴位是皮肤神经源性炎症的一种形式，具有机械敏感性和高导电性；而对有效穴位的刺激激活了rVLM中的阿片受体，抑制了血压的升高。

综上所述，针刺对从正中神经和/或内脏神经到ARC、PVN、vlPAG、rVLM以及各环路之间都可能有关联，可以进一步研究。许多神经元含有阿片类物质和/或谷氨酸，可能在针刺降压过程中相互作用。

4 结语

综上所述，国际对针刺降压相关机制的研究主要集中在RAAS、氧化应激、血管内皮功能及神经机制等方面，尤其对神经系统的研究最为深入，且多个系统之间还存在相互作用。但有一定的局限性，例如，当前不同机制的研究采用的是不同干预措施，如选穴、刺激方式和刺激参数等的不同，导致在综合理解降压机制时，可能无法平衡干预措施差异带来的作用途径差异。理想化的方式是，都采用同一种干预方式研究针刺降压的机制，但目前并无公认的治疗方案，且针灸本身就是个体化治疗，这也为理解针刺降压机制带来一定的阻碍。此外，“长环通路”研究理念的提出主要是针对“内关穴”进行解释的，对于其他穴位是否能产生类似的神经体液效应仍需进一步研究。但值得注意的是，“长环通路”的研究理念符合中医针灸整体调节的理念，提示可以把散在的各个研究结果串联起来，系统地理解针灸作用机制。

本研究显示了针刺在治疗高血压病的前景，为了进一步在国际上推广针刺疗法，未来需要从以下几方面做出努力：①针刺降压在基因层面、信号通路层面的研究较少，需开展基因组学、蛋白组学等研究，采用西方认可的现代科学方法揭示更深的物理、化学和生物机制；②高血压病机制中，多个系统、多个靶点之间存在着相互作用，仍需进一步深入探究；③针刺治疗高血压病的神经内分泌机制尚不完全清楚，值得进一步研究；④目前的研究中，针对针刺调节交感神经的研究较深入，但针刺是否会改变高血压病患者的副交感神经活动，值得更全面地探讨。阐明针刺降压的机制有助于让针刺这种治疗方法更好地被接受，为世人所认识，为世界各国人民的身体健康服务，使其效用最大化。