四逆散加减穴位贴敷治疗肝郁脾虚型慢性疲劳综合征的临床研究*

陈兴华，张丽美△，蔡海琼，汪 洋

(1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州510405;2.广州中医药大学第三附属医院，广东广州510000)

慢性疲劳综合征(CFS)是1988年由美国疾病控制中心(CDC)首先命名的一组原因不明、持续存在反复发作的严重疲劳症候群［1］，常伴有低热、头痛、咽喉痛、淋巴结肿大和压痛、肌肉关节疼痛以及多种神经精神症状。本病的主要特征为新发生的、持续性或反复发作的虚弱性疲劳，持续的时间大于等于6个月，而且卧床休息后不能缓解，而各种实验室检查或者体格检查均没有发现明显的异常。据调查显示，全球每年有60万人死于过度疲劳，35%的人群处于过度疲劳状态。CFS已经成为威胁人类的“新杀手”，有“不死的癌症”之称。研究表明，CFS患者普遍有免疫系统功能紊乱的表现，故CFS亦称为“慢性疲劳免疫功能障碍综合症”［2－3］。笔者采用四逆散加减穴位贴敷治疗肝郁脾虚型的CFS，观察其临床疗效及对白细胞介素－2及干扰素－λ的影响，取得了较满意的结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2012年3月到2013年4月，共收集来自广州中医药大学第一附属医院针灸科门诊和广东省第二中医院针灸康复科门诊的肝郁脾虚型慢性疲劳综合征患者60例，按照随机对照原则，分为治疗组30例和对照组30例。治疗组中男性患者13例，女性17例，年龄在21～54岁之间，病程最短者8个月，最长者49个月。对照组中男性12例，女性18例，年龄22～55岁之间，病程最短者6个月，最长者48个月。经t检验，两组患者在性别、年龄、病程上无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照1994年11月 CDC的Fukada等修订的1988年由Holmes首次提出的CFS的诊断标准［4］:(1)具有临床评定的不能解释的持续或反复发作的慢性疲劳，病史不少于6个月，且目前患者职业能力、接受教育能力、个人生活及社会活动能力较患病前明显下降，休息后不能缓解。(2)具有下述症状中的4项或以上:①短期记忆力或集中注意力明显下降;②咽痛;③颈部或腋下淋巴结大、触痛;④肌肉痛;⑤没有红肿的多关节的疼痛;⑥一种类型新、程度重的头痛;⑦不能解乏的睡眠;⑧运动后的疲劳持续超过24 h。同时具备以上两项，并排除以下症状性慢性疲劳:①原发病可以解释的慢性疲劳，如未治疗的甲状腺功能低下、失眠、药物副作用所致的医源性疲劳;②临床诊断明确，现行医疗条件下治疗困难的一些疾病持续存在引起的疲劳，如乙型和丙型肝炎病毒感染的患者;③过去或现在主要诊断为精神抑郁性情绪失调或有忧郁症特征的双极情志失调，如精神分裂症、妄想症、痴呆、精神性厌食等;④病前2年至今有各种不良嗜好，包括嗜烟、嗜酒等;⑤严重肥胖，身材指数=体重(kg)/身高(m)＞45。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照2008年《中药新药治疗慢性疲劳综合症的临床研究指南》［5］中属于肝郁脾虚型的患者。主症:倦怠乏力，胸闷，纳呆，关节肌肉疲软无力，情绪抑郁或急躁易怒，善太息。次症:胃脘或胁助胀痛，食后腹胀，食少纳呆，大便稀溏或时溏时干，肠鸣矢气，腹痛即泻，泻后痛减，舌苔白或腻，脉弦或细。

1.3 纳入标准

①符合西医的慢性疲劳综合征诊断标准者;②符合中医证候诊断标准，证型属于肝郁脾虚者;③年龄在18岁到55岁;④自愿签署知情同意书，且愿意并能够配合参加测试者;⑤整个病程中没有在其他医院或场所接受过与本研究相类似治疗措施的患者;⑥学历在初中及以上，能够理解自评量表内容者。

1.4 排除标准

①不符合纳入标准者;②有传染性皮肤病患者;③疤痕体质或由于皮肤过敏等客观原因不能接受穴位敷贴治疗者;④妊娠或哺乳期妇女;⑤合并有心血管、脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病者。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 心理疏导:调节患者精神情志，保持正确的心理状态，避免异常及过激的精神刺激，注意劳逸结合。

1.5.2 治疗组 将柴胡、枳壳、白芍、甘草、人参、麦冬按 2∶2∶2∶2∶1∶1 比例烘干，研磨成细粉，用姜汁调成糊状，取适量中药放于胶布上，并在药饼中间挖个小洞，内置适量人工麝香，贴敷于肝俞(双)、脾俞(双)、期门(双)和章门(双)上，每次贴敷4 h，隔天贴敷1次，每周贴3次，6次为1个疗程，共连续贴2个疗程。同时配合口服盐酸氟西汀胶囊(礼来苏州制药有限公司，国药准字J20080016，20 mg/粒)，每日1次，每次1粒，共连续服用28天。

1.5.3 对照组 用墨汁、蜂蜜、适量水将面粉调成与药物颜色相似的糊状，将适量面糊至于胶布上，固定在肝俞(双)、脾俞(双)、期门(双)和章门(双)上，每次贴敷 4 h，隔天贴敷1次，每周贴3次，6次为1个疗程，共连续贴2个疗程。同时配合口服盐酸氟西汀胶囊(规格20 mg/粒)，每日1次，每次1粒，共连续服用28天。

1.6 疗效判定标准

参照“中药新药治疗慢性疲劳综合症的临床研究指南”［5］，按照尼莫地平法计算出疗效指数:R=(S治疗前得分－S治疗后得分)/S治疗前得分×100%。痊愈:R≥75%;显效:50%≤R＜75%;有效:25%≤R＜50%;无效:R＜25%。

1.7 观察指标

治疗前后患者的临床症状(参照“中药新药治疗慢性疲劳综合症的临床研究指南”制定临床症状量化标准。包括疲劳主症、兼症及中医相关证候评分)、焦虑状态(SAS)、抑郁状态(DSI)，以及用ELISA法测定两组患者治疗前后体内白细胞介素－2以及干扰素－λ的水平。

1.8 统计方法

运用统计软件SPSS19.0进行统计分析，计量资料比较采用t检验，计数资料用卡方检验，计数资料为等级资料采用Ridit分析进行统计学处理。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状积分、DSI评分及SAS评分的变化

治疗组和对照组治疗后，组内比较自身治疗前后的临床症状积分、DSI、SAS评分均下降，经统计学分析，均有显著性差异(P＜0.05);组间比较两组治疗后疗效，临床症状积分、DSI评分、SAS评分，均有统计学意义(P＜0.05)。提示:治疗组和对照组均能改善肝郁脾虚型CFS患者的临床症状、焦虑、抑郁状态;而治疗组在改善临床症状、焦虑、抑郁状态方面，疗效优于对照组。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状积分、DSI、SAS评分的比较(±s)

表1 两组患者治疗前后临床症状积分、DSI、SAS评分的比较(±s)

项目 治疗组 对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后症状量表积分 29.17 ±6.59 15.50 ±5.48 29.93 ±6.11 21.90 ±4.39 DSI积分 46.07 ±7.07 26.90 ±4.93 46.20 ±5.67 32.13 ±4.96 SAS 积分 43.93 ±6.68 29.17 ±3.96 43.03 ±5.44 32.23 ±4.80

2.2 两组患者治疗前后体内白细胞介素－2及干扰素－λ水平的变化

治疗组治疗前后比较，IL－2及IFN－λ均有显著升高，差异显著(P＜0.01或0.05)，对照组治疗后，IL－2及IFN－γ也有升高，但与治疗前相比均无统计学意义(P＞0.05)，治疗组和对照组治疗后比较，IL－2及IFN均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后白细胞介素－2及干扰素－λ的变化情况(±s)

表2 两组治疗前后白细胞介素－2及干扰素－λ的变化情况(±s)

组别 白细胞介素－2(pg/ml ) 干扰素－λ(pg/ml)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 26.07 ±3.96 30.10 ±4.72 20.00 ±4.90 37.83 ±6.76对照组 25.43 ±4.23 27.10 ±4.34 20.90 ±5.10 22.53 ±4.49

2.3 治疗后的临床疗效评价

两组总体疗效比较，治疗组总有效率为90%，对照组总有效率63.33%。经Ridit分析，有显著性差异(P ＜0.05)，见表 3。

表3 两组治疗后总体临床疗效比较 例(%)

3 讨论

CFS是近年来出现的疾病，在传统的中医文献中没有相应的记载，在古籍中一般被描述为“懈怠”、“懈惰”、“四肢不举”、“四肢劳倦”及“四肢不欲动”等。《素问·示从容论》曰:“肝虚肾虚脾虚，皆令人体重烦冤。”说明躯体疲劳与肝、脾、肾三脏有直接的关系。慢性疲劳综合征的发病是脏腑、气血、阴阳失衡的结果，其中肝脾功能的失调与CFS的发生有着尤为密切的关系。背俞穴位于膀胱经第一侧线上，是脏腑之气输注于背腰部的腧穴。而募穴是脏腑之气结聚于胸腹部的腧穴。《素问·长刺节论》说:“迫藏刺背，背俞也。”《难经·六十七难》云:“阴病行阳，阳病行阴，故令募在阴，俞在阳。”说明背俞穴可治疗五脏病，募穴可治六腑病。而滑伯仁《难经本义》说:“阴阳经络，气相交贯，脏腑腹背，气相通应”，说明脏腑之气与俞募穴之气是相互贯通的。当脏腑发生疾病时，常在相应的俞募穴出现疼痛及过敏等病理反应。俞募配穴体现了穴位之间的阴阳相通、刚柔相济、以脏腑为本的特点。也与《素问·阴阳应象大论》中“阴病治阳，阳病治阴”及“善用针者，从阴引阳，从阳引阴”的理论相应。本实验所选的穴位为双侧肝俞、脾俞、期门和章门穴，分别为足厥阴肝经和足太阴脾经的背俞穴和募穴。肝俞、期门舒肝理气，脾俞、章门补益脾胃，四穴相配，共奏调和脏腑阴阳、舒肝解郁、健脾益气的功效。

四逆散方出自中医四大经典之一的《伤寒论》，《伤寒论》第318条曰:“少阴病四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”。方中柴胡入胆经，升发阳气，舒肝解郁，透邪外出;白芍敛阴养血柔肝，与柴胡合用，一升一降，加强舒畅气机的作用，又防止柴胡升散太过而耗伤阴血。枳实理气解郁破结，使气血调和，配甘草调和诸药，益脾和中，而甘草与白芍相配，酸甘化阴，缓急止痛，诸药相配共奏舒肝理气、调和脾胃之功。而方中健脾益气功效较弱，故本实验加用人参、麦冬加强健脾益气的功效。人参是补气圣药，能够大补元气，脾为后天之本、气血生化之源，元气和后天气血相互滋生，元气旺盛，则脾肺之气自足，故又能补后天之本。麦冬具有益胃生津、清心除烦之功，是益胃佳品，而脾胃相表里，胃气得健，脾气自旺。由上所述，本方诸药相配，具有非常好的疏肝解郁、健脾益气的功效。

本研究采用穴位贴敷的方法，选用四逆散加减的药物作用于肝经及脾经的俞募穴上，联合了药物及穴位两者的功效，使两者相互激发、相互协调而产生整体效应，加大了疏肝解郁、健脾益气的功效，对肝郁脾虚型CFS患者的临床症状、焦虑、抑郁状态都有比较满意的疗效。

因多数CFS患者有免疫系统功能紊乱的表现，故CFS亦被称为“慢性疲劳免疫功能障碍综合症”。CFS患者的T淋巴细胞的效应细胞功能、淋巴细胞增殖能力及单核细胞吞噬抗原的能力均下降，自然杀伤细胞的数目及活性降低，说明CFS患者的非特异性免疫功能下降。IL－2主要由活化的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞产生，是一种免疫调节淋巴因子，是淋巴细胞、单核巨噬细胞等活化后产生的具有高活化的多功能的小分子蛋白。它能增强自然杀伤细胞(NK)的活性，起主要调节作用，被称为NK细胞刺激因子。此外，它还维持T细胞在体外的生长，激活多种免疫细胞，其水平直接反映了T细胞的功能状态，故IL－2被认为是一种重要的免疫调节因子，而IL－2的产生能力则可作为机体细胞免疫功能的重要指标。IL－2持续存在和重复作用，可引起T细胞凋亡和突变，灭活IL－2或其受体可导致过量的T细胞增殖和发生自身免疫。而干扰素－λ属Ⅱ型干扰素，主要由活化的T细胞、NK细胞产生，可抗病毒，抗细胞增殖，激活巨噬细胞，促进HLAI和II类分子表达，促进Th0细胞分化为Th1细胞，抑制Th2细胞增殖;促进细胞毒性T细胞成熟及杀伤活性，促进B细胞分化、产生抗体及免疫球蛋白类别转换，激活中性粒细胞，促进NK

细胞杀伤活性，激活血管内皮细胞等。本实验研究观察到，CFS患者体内的IL－2及INF－λ治疗前较低，表明患者的免疫功能在一个比较低的水平，由此推测免疫功能紊乱可能是导致CFS发生的一种机制。而经治疗后，IL－2及IFN－λ明显升高，说明四逆散加减贴敷脏腑的俞募穴能够提高细胞因子水平，改善人体免疫功能，这或许也是治疗CFS的机制之一。

［1］Holmes GP，Kaplan JE，Gantz NM，et al.Chronic fatigue syn －drome:a working case definition［J］.Annal of Internal Medicine，1988，108:387 －389

［2］Shephard RJ.Chronic fatigue syndrome:a brief review of functional disturbances and potential therapy［J］.Sports Medicine and Physical Fitness，2005，45(3):381 －392

［3］Nijs Jo，Meeus Mira，Mcgregor Neil R，et al.Chronic fatigue syndrome:exercise performance related to immune dysfunction［J］.Medicine and Science in Sports and Exercise，2005，37(10):1647 －1654

［4］Fukuda K，Straus SE，Hickie I，et al.The chronic fatigue syndrome:a comprehensive approach to its definition and study［J］.Annal of Internal Medicine，1994，121:953 －959

［5］罗仁，邝日建，赵晓山，等.中药新药治疗慢性疲劳综合症的临床研究指南［C］//中华中医药学会亚健康分会换届选举暨“‘治未病’及亚健康防治论坛”论文集.长沙:中华中医药学会亚健康分会、湖南省中医药学会、中和亚健康服务中心，2008