新型异噁唑啉类化合物氟雷拉纳研究应用现状

刘春双，韩明月，王宏磊，刘义明，李秀波

(中国农业科学院饲料研究所，国家饲料药物基准实验室，北京 100081)

研究发现，犬、猫等宠物的体外寄生虫种类和数量繁多且分布较广，也为其防治带来了一定的难度。据报道，犬和猫是各种节肢动物的桥梁宿主，节肢动物在环境中通过感染犬猫，从而为家畜和人带来潜在的危害[1]。目前，化学性杀虫剂作为主要的杀虫剂在市面上较为普遍，对体外寄生虫需每月控制再治疗，导致客户依从性差且易产生耐药性[2]。如最早于1949年发现跳蚤对滴滴涕具有耐药性[3]。1952年发现猫栉首蚤对滴滴涕的耐药性，并1956年发现猫栉首蚤对六六六和狄氏剂的耐药性[4]。1954年首次发现血红扇头蜱对狄氏剂的耐药性。

氟雷拉纳是一种新的异噁唑啉类通过全身给药的杀虫杀螨产品，长时间的杀虫活性相比每月对跳蚤和蜱的控制治疗，提供了更多的方便。氟雷拉纳不仅与现有杀虫剂无显著的交互抗性，甚至对部分抗性害虫也具有较好的杀虫活性，对昆虫神经元的选择性明显高于哺乳动物神经元，其受体结合力比氟虫腈对节肢动物γ-氨基丁酸门控氯通道的抑制活性高5～236倍[5-7]。氟雷拉纳咀嚼片和外用滴剂分别于2014年和2016年在美国批准上市，并于2017年和2019年分别在中国不同城市上市，主要用于犬猫等动物体外寄生虫以及对跳蚤过敏性皮炎的治疗[8-10]。本文从氟雷拉纳的作用机制与药代动力学特征、临床驱虫效果以及用药安全性等方面展开了总结，旨在为消费者、科研和临床工作者以及为氟雷拉纳在其他领域相关害虫的治理方面的推广提供参考。

1 氟雷拉纳的作用机制与药代动力学特征

氟雷拉纳是一类以异噁唑啉结构为主要特征的新化学物质，氟雷拉纳主要通过有效抑制昆虫神经元中γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸门控氯离子通道的活性，从而快速抑制突触传递，最终导致靶标昆虫的麻痹和死亡[11-13]，可与血浆蛋白高度结合。氟雷拉纳的药代动力学，可以从食物与药物的关系以及给药方式与药物的关系两个方面考虑。如为了给药方便，通常人们会选择不同的给药方式或者喂食的不同阶段进行给药。因此，通过影响动物的胃肠生理，延迟或加速食物和药物在体内的吸收，从而影响药物的药代动力学。

Walther等[14]研究了药代动力学与食物之间的关系，将12只犬分为2组，其中喂食组6只(体重范围：12.0～15.6 kg)，禁食组6只(体重范围：12.0～15.6 kg)。在第0天，提前15 min给予喂食组犬一半的食物后，单次口服25 mg/kg氟雷拉纳并再给予另一半的食物；禁食组禁食25 h后，在第0天单次口服25 mg/kg氟雷拉纳。

研究发现，喂食组与禁食组的药动学特征有以下差异：(1)氟雷拉纳在两组实验动物给药后的91 d内均有检出，表明氟雷拉纳具有长期的药效；(2)喂食组和禁食组的平均Tmax为1 d，说明禁食组与喂食组在给药后并没有因为喂食而吸收延迟，且吸收速度较快；(3)喂食组的(Cmax)是禁食组的2.1倍，喂食组的AUC(0-91 d)是禁食组的2.5倍，表明食物能显著促进药物的吸收；(4)据报道药物与食物同时使用时，可能增加或减少个体间血药浓度的差异，而本研究中，喂食组的AUC(0-91 d)和Cmax的标准差均较小，说明食物不会增加氟雷拉纳给药后的个体间血药浓度差异；(5)喂食组的生物利用度是禁食组的2倍且具有统计学意义，因此，临床上在应用氟雷拉纳时，建议与食物同服。

Kilp等[15]研究了犬静注与口服氟雷拉纳给药后的药代动力学。将24只比格犬(1～2岁，体重范围：7.8～11.4 kg)分为4组，每组6只犬，分别为单次口服12.5 mg/kg剂量组、单次口服25 mg/kg剂量组和单次口服50 mg/kg剂量组，以及静注12.5 mg/kg剂量组。

结果显示，4个试验组药动学特征有以下差异：(1)氟雷拉纳在4组实验动物给药后的112 d内均有检出，三种剂量口服组的平均Tmax为1 d，表明氟雷拉纳经口服给药后吸收速度较快；(2)3个口服试验组中Cmax和AUC(0-d112)或AUC(0→∞)随着给药剂量的增加而增加，表明Cmax和AUC(0-d112)或AUC(0→∞)呈剂量依赖性；(3)4组实验动物在112 d治疗期间，拥有较长的半衰期及平均驻留时间(均≥15 d)、静脉滴注给药拥有较低的平均总血浆清除率(Cl=0.14 L/kg/d)、静脉滴注给药拥有较高的表观分布(Vz=3.1 L/kg)，均表明氟雷拉纳消除缓慢，药效持久；(4)不同给药剂量的情况下，生物利用度在20%～34%之间，且随剂量的增加生物利用度降低。

2 氟雷拉纳的临床驱虫效果研究

2.1 氟雷拉纳对蚤类驱虫效果研究现状 跳蚤及猫栉首蚤等蚤类，是困扰宠物的主要蚤种。跳蚤是潜在的人畜共患生物的携带者，也是犬猫常见的体外寄生虫之一[16-17]。目前，导致家庭环境中跳蚤快速大量繁殖的因素分为以下几种：(1)每只成年雌性跳蚤产卵量大(≥50只/天)；(2)跳蚤通常在3～8周的时间内完成其整个生命阶段的循环，有时会更长；(3)最佳的温度条件，有利于跳蚤短时间的繁殖[18]。犬猫因受到跳蚤持续的感染，会引起强烈的瘙痒、创伤、贫血以及过敏性皮炎等症状。因此，要彻底根除虫害，有效控制必须保持至少12周，而且在成年跳蚤开始产卵之前消灭它们，对于彻底控制跳蚤是至关重要的[19]。氟雷拉纳对蚤类的驱虫效果研究汇总如表1所示。

表1 氟雷拉纳对蚤类的驱虫效果研究汇总

表1中氟雷拉纳对蚤类的驱虫效果研究发现：(1)氟雷拉纳以两种方式给药，并根据推荐剂量治疗犬猫多种蚤类时，4周内活蚤数减少显著，12周内灭蚤率均≥ 95.35%，可提供12周对蚤群控制；(2)氟雷拉纳可在低浓度下控制产卵率和蛹的发育，破坏跳蚤繁殖周期，导致环境跳蚤种群的枯竭，从而控制环境中蚤群的发展，并为动物提供极佳的防蚤保护；(3)在蚤类感染和传播疾病方面，氟雷拉纳对跳蚤过敏性皮炎和犬复孔绦虫的疗效均≥ 98.8%。因此，与每月一次的控蚤治疗相比，无需额外的前提治疗，氟雷拉纳的长时间的再治疗间隔提供了更多的便利，并具有潜在的依从性优势，是一种有价值的新工具，为兽医和消费者提供了更加方便可靠的防蚤途径。

2.2 氟雷拉纳对螨虫的驱虫效果研究现状 犬猫等动物身上常见的螨虫，包括疥螨、犬蠕形螨以及鸡皮刺螨等。(1)疥螨是最常见的螨虫之一[29]，常常危害犬、猫[30]、猪[31]、狸[32]、兔[33]、羊[34]以及人类[35]等；(2)犬全身性蠕形螨病仍然是兽医皮肤科最难治疗的挑战之一[36]，在氟雷拉纳出现之前，大多数国家使用双甲脒或吡虫啉和莫昔克丁的组合治疗全身性蠕形螨病；(3)鸡皮刺螨是一种家禽红螨，一旦感染，不仅使产蛋量减少和蛋质量变差，而且还会造成产蛋行业重大经济损失以及使人遭受持续的皮肤刺激和瘙痒性皮炎，从而增加患病风险[37-38]。因此，快速、彻底和长效地消灭整个螨虫种群，对于有效控制各种螨虫至关重要。氟雷拉纳对螨虫的驱虫效果研究汇总如表2所示。

表2 氟雷拉纳对螨虫的驱虫效果研究汇总

表2中氟雷拉纳对螨虫的驱虫效果研究发现：(1)以两种给药方式给药后，效果无明显差异；(2)以氟雷拉纳的推荐剂量治疗犬疥螨、蠕形螨以及家禽红螨时，4周后的疗效均≥ 99%；(3)对于家禽红螨的治疗，8个月内的疗效均≥ 90%；(4)可有效的改善由螨虫引起的瘙痒等症状。因此，氟雷拉纳对上述三种螨虫，均能达到快速杀螨的效果且疗效一致，是一种安全有效的治疗犬猫螨虫病的药物。

2.3 氟雷拉纳对蜱的驱虫效果研究现状 蜱是人类和动物常见的公害，因为它们不仅以宿主的血液为食，还会携带许多病原体。湿度高、低植被以及温暖的气候，为蜱的生存和繁殖提供了理想的条件。病原体常常通过吸血寄生虫传播给人类和家畜宿主[45]，因此，病媒传播的疾病是世界范围内日益严重的问题[46]。蜱和蜱传疾病正在世界范围传播，随着日常生活中宠物的数量和携带宠物旅行数量的逐渐增加，以及病媒节肢动物在新的地方定居的能力的增强[47]，使得蜱和蜱传疾病不再局限于某些地区传播。蜱虫的附着通常也会为家畜和人类带来潜在的患病风险，如雌性全环硬蜱附着后分泌一种强有力的全环毒素，导致人类和家畜(牛、羊和马等)，出现严重的神经中毒，若不及时治疗，可导致呼吸麻痹和死亡[48]。新型异噁唑啉类化合物氟雷拉纳对蓖麻硬蜱和网纹硬蜱等，具有长效以及立竿见影的效果[49]。因此，为了防止病原体传播疾病，杀死已经附着的蜱或杀死再次感染后的蜱，是预防蜱媒疾病的重要因素。氟雷拉纳对蜱的驱虫效果研究汇总如表3所示。

表3 氟雷拉纳对蜱的驱虫效果研究汇总

表3中氟雷拉纳对蜱的驱虫效果研究发现：(1)以推荐剂量给药后，在为期12周对各种蜱类进行治疗，≥ 12 h时疗效≥ 90%，相比于推荐剂量，以低于推荐剂量给药时，其疗效相对较低；(2)以两种方式给药后，无论是动物在浸水还是在水洗的情况下，都不会影响氟雷拉纳对蜱的杀灭作用，为宠物的生活提供了更多的便利；(3)氟雷拉纳具有广谱的杀蜱活性，治疗后可有效地防止网纹革蜱传播巴贝斯虫，减少动物患病风险；(4)血红扇头蜱的幼虫比若虫易受到氟雷拉纳的影响，血红扇头蜱的幼年蜱比成年蜱更易受到氟雷拉纳的影响，且氟雷拉纳对非洲钝缘蜱的幼虫具有更强的杀灭效果。因此，氟雷拉纳作为一种有效的系统性杀虫剂，具有简单、长效、快速杀灭、耐受性良好以及高效等特点，可有效地控制蜱的整个生命周期，为宠物和人类提供了额外的保护。

2.4 氟雷拉纳联合用药与对比用药研究现状 近年来，各种可有效消除节肢动物的感染的杀虫杀螨产品越来越多，由于具有低剂量和重复使用的特点，使得控制体外寄生虫产品的使用呈指数增长。但由于过度重复的使用，使得一些药物存在严重的耐药性，其中大多数药物具有不到四周的控制效力，从而使控制率方面受到损害，如螨虫对拟除虫菊酯以及有机磷酸酯产生的耐药性[57]。氟雷拉纳单独使用时，可提供至少12周的抗蜱和抗蚤活性，国外做了一些试验研究，当与其他药物组合使用或单独使用时，可以达到不同的效果，从而拓宽了该类药物的活性范围，为消费者提供一种易于使用的和广谱的治疗体外寄生虫的选择。

表4中氟雷拉纳联合用药和对比用药试验效果研究发现：(1)在不同时使用其他药物干预的情况下，患病犬、猫以及家禽在施用氟雷拉纳治疗后，相比于3次间隔服用的阿福拉纳、吡虫啉+氯菊酯、氯菊酯、辛硫磷、残杀威以及多杀菌素，能够更有效的控制跳蚤、血红扇头蜱、棘颚虱以及北方禽螨等寄生虫，是治疗体外寄生虫的最佳选择；(2)氟雷拉纳在治疗期间，可改善因体外寄生虫感染所引起的瘙痒等皮肤症状；(3)氟雷拉纳与莫昔克丁组合治疗后，可以更有效的控制疥螨和猫栉首蚤等体外寄生虫。从而说明，氟雷拉纳无论是单独施用还是组合施用，对于控制节肢动物感染方面具有长效和良好的耐受性。

表4 氟雷拉纳联合用药和对比用药试验效果研究汇总

3 氟雷拉纳临床应用的安全性研究

由于现有的一些用于治疗伴侣动物体外寄生虫的杀虫剂，易产生耐药性且需要每月重复使用。因此，新的有效的治疗对于被感染伴侣动物非常重要，异噁唑啉类是一类新型抗寄生虫药物，氟雷拉纳作为异噁唑啉类的成员，成为了用于控制犬猫体外寄生虫感染的安全有效的新型杀螨杀虫产品。由于氟雷拉纳在单次口服给药后可提供长效杀虫活性，在单剂量口服、最高推荐剂量口服以及重复多次过量口服方面的用药安全性也备受关注。

表5中氟雷拉纳临床安全性研究发现：(1)对以上三类体外寄生虫治疗中，均没有观察到任何与氟雷拉纳治疗相关的严重不良事件；(2)氟雷拉纳与其他驱虫药物联用，或在间隔时间更短的情况下，以氟雷拉纳的1倍、3倍和5倍的最高推荐治疗剂量治疗犬猫体外寄生虫时，具有良好的耐受性和安全性；(3)氟雷拉纳对美洲黑熊以及刺猬等哺乳动物，均未发现与治疗相关的任何不良事件。

表5 氟雷拉纳临床研究不良反应汇总

据报道，氟雷拉纳对动物治疗也存在潜在的风险，可能会导致犬类出现如类神经失调等副作用[72]。表5以及图1中的试验研究中发现：(1)呕吐所占的比例明显高于其他类不良反应；(2)腹泻、呕吐嗜睡以及食欲下降较为多发一些；(3)对于多饮、肠胃胀气、脱发、瘙痒以及结痂等，只在个别试验中有所表现，如在试验2和试验3中，分别有4.1%和4.9%出现了脱发。此外，据调查，一些犬猫在服用氟雷拉纳后，还会出现共济失调、流口水以及癫痫等症状。

图1 常见不良反应

4 结 语

氟雷拉纳是一种具有创新性、高效性以及长效等特点的新型异噁唑啉类药物，因其对节肢动物独特的作用方式以及对脊椎动物具有非常好的安全性，而引起国内外广泛关注。氟雷拉纳目前在临床上，广泛应用于犬猫体外寄生虫、蛋鸡螨虫以及农业害虫等方面的治疗，为其他异噁唑啉类杀虫剂，在兽药和农药领域的研发及推广提供了参考。据报道，病媒蜱对于非洲猪瘟的传播仍起着重要的作用，因此，对于非洲猪瘟的防控，仍至关重要。鉴于氟雷拉纳至少可以维持12周抗蜱活性，为非洲猪瘟病媒的控制提供借鉴价值并扩大了该药的应用范围。本文通过国内外对氟雷拉纳的试验研究进行归纳和总结，使读者对氟雷拉纳的作用机制、药代动力学、临床驱虫现状以及安全性等方面有着更为全面的了解。