乙酰甲喹性质、毒性与替代药物

刘桂兰，夏雪林，仝玉慧，刘爱玲

(1.瑞普(天津)生物药业有限公司，天津 300300;2.河南省濮阳市华龙区动物卫生监督所，河南濮阳 457001)

乙酰甲喹(Maquindox)又名痢菌净，是中国农业科学院中兽医研究所研制的化学合成抗菌药，1992年被农业部收载入《中华人民共和国兽药规范》一部［1］，国内使用范围迅速扩大。据农业部官方统计，2009年乙酰甲喹原料的年生产能力是2 335 440 kg［2］。截止 2010 年 12 月，农业部共批准504个乙酰甲喹注射液、356个乙酰甲喹粉、41个乙酰甲喹片、36个乙酰甲喹可溶性粉等涉及乙酰甲喹的964个文号。乙酰甲喹具有广谱抗菌活性和较强的体内外抗菌活性，兽医临床上主要用于治疗猪痢疾及畜禽消化道细菌感染。但因其广泛的不良反应报道［3－5］，考虑到对畜禽使用的安全性，2010年12月15日农业部发布的1506号公告中，禁止乙酰甲喹擦剂、可溶性粉、粉剂、溶液剂等的使用。研究乙酰甲喹的替代药物，对综合预防畜禽消化道细菌感染性疾病的发生很重要。

1 乙酰甲喹的理化性质

乙酰甲喹化学名称为3－甲基－2－乙酰基－N－1，4－二氧喹噁啉，成品为鲜黄色结晶或黄色粉末，无臭、味微苦，遇光色渐变深，在丙酮、氯仿和苯中溶解，在水、甲醇、乙醚和石油醚中微溶。乙酰甲喹的熔点为153～158℃，熔融时，同时分解。

乙酰甲喹主要抑制菌体的脱氧核糖核酸(DNA)合成，对多数细菌尤其是革兰氏阴性菌有较强的抑制作用，特别对多杀性巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏杆菌、李氏杆菌的抑菌作用更强，对密螺旋体也有效。兽医临床主要用于禽巴氏杆菌病、雏鸡白痢、猪痢疾、仔猪下痢、犊牛腹泻、犊牛副伤寒及禽霍乱、雏鸡白痢等，且复发率低，因此在临床兽医上得到了广泛应用。

2 乙酰甲喹的药动学、毒性和控制方法

2.1 乙酰甲喹的药动学研究 乙酰甲喹无论口服或注射给药均吸收良好，体内代谢较快，大多以代谢物的形式排出体外。张嘉慧等选取10周龄石歧黄鸡，按5 mg/kg体重给药，每天2次，连续给药7 d，试验结果表明，乙酰甲喹在鸡体内的药动学特征是:药物在鸡体内分布广泛，尤其是血浆和心脏浓度最高。药物在各组织中的消除缓慢，肝脏是消除最慢的组织，其次是肾脏［6］。乙酰甲喹在鸡体内的主要药动学参数见表1所示。

绵羊静脉注射乙酰甲喹(7 mg/kg)后，其药代动力学动学配置符合无吸收因素一室模型特征，乙酰甲喹在绵羊体内的药动学参数见表1，显示乙酰甲喹在绵羊体内分布较广泛，消除较快［7］。有关资料报道，乙酰甲喹在猪体内约10 min就分布于全身各组织，体内消除快，半衰期约为2 h［8］。

2.2 滥用乙酰甲喹中毒非常普遍 乙酰甲喹由于价格低廉，对大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病等都有较好的治疗作用，故在畜禽生产中极易被滥用。因养殖户对此药缺乏正确的认识，以及兽药生产厂家对含有乙酰甲喹的产品缺乏明显标示等原因，导致使用中经常发生乙酰甲喹中毒［9－10］。

据统计，乙酰甲喹中毒病在鸡的病例中所占比重较大，造成的死亡率有时达20% ～40%，有的甚至90%以上，且鸡日龄越小对乙酰甲喹越敏感，带来的损失也就越大。对于鸡而言，乙酰甲喹中毒因为是蓄积中毒，中毒前期表现的症状不是很明显，一旦出现死亡后往往鸡群死亡率非常高，有不少鸡群甚至全军覆没。鸡发生乙酰甲喹中毒时，表现为体温下降，拒食，消瘦，呆滞及排黄白色或黄绿色稀便，羽毛蓬松无光，喙、爪及面部发绀。剖检消化道有弥漫性小出血点，腺胃糜烂、出血、陈旧性坏死，腺胃肌胃交界处出现陈旧性溃疡面、黑褐色，有时见肾脏肿胀，全身脱水，其他脏器无明显眼观变化;禽水溶液口服尤其敏感，其毒性物质主要损害机体的造血系统而引起中毒。

2.3 乙酰甲喹中毒引起的免疫性能变化 王福军等［11］深入研究了乙酰甲喹中毒鸡免疫器官超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量和总抗氧化能力(T－AOC)的变化。试验结果显示，乙酰甲喹可引起脾脏、胸腺、法氏囊和血清中SOD、T－AOC下降和MDA含量增加。SOD活性的下降表明机体受到了氧自由基的攻击，而血清内该酶活性的下降，则进一步表明了整个机体受到超氧游离基的攻击造成了细胞损伤。MDA、T－AOC含量在试验中均呈升高趋势，表明动物机体在毒物进入机体后抗氧化能力降低，发生了脂质过氧化反应，得出乙酰甲喹进入机体后可通过改变酶与非酶系统的抗氧化能力，使机体的氧化与抗氧化平衡发生改变，导致组织氧化损伤的发生，氧化胁迫是其对免疫器官毒性作用的重要机制之一。

2.4 乙酰甲喹中毒的防制策略 预防乙酰甲喹中毒的关键是不超量和不超时使用。猪、牛建议用量5～10 mg/kg体重，2次/d，连用3 d，拌料口服或肌肉注射。高于治疗量约3～4倍或正常饲喂时间超过5 d，可致不同程度的中毒或死亡，因此要严格按规定的剂量及用药时间使用乙酰甲喹。

3 有潜力的综合防治肠道疾病的方法

在动物生产中，肠道感染是危害畜禽健康的最常见疾病之一，临床治疗上通常使用抗生素类药物对这类疾病进行控制，但是抗生素会增加致病菌的耐药性而使腹泻症状更加严重，因此尽量减少抗生素的使用，控制耐药性的产生，保护人类健康，是一个全球绿色生态的趋势，从免疫、营养、微生态调理等方向进行预防和控制肠道疾病是最为有效的，下面谈一谈最有潜力的几个解决途径。

3.1 腐植酸饲料的推广开发 腐植酸是动、植物的残骸经过微生物的分解和转化、以及地球物理化学的一系列过程造成和积累起来的一类大分子有机弱酸混合物，它们是由大小不同、结构组成不一的羧基芳香酸等组成的化合物，广泛分布于土壤、堆肥、厩肥、草炭以及埋藏较浅的风化煤、褐煤、碳质岩中。矿源腐植酸用作饲料添加剂和畜禽医疗已有多年历史，它具有消炎、止血、收敛、调节肠道功能、提高免疫力，对多种疾病有防治作用。试验已经证明，腐植酸可刺激胃壁黏膜，增加胃液分泌，从而增加食欲;促进肠管蠕动，提高消化吸收率［12］;腐植酸钠可以激活己糖激酶，促进葡萄糖在畜禽机体的吸收和利用［13］。蒋安文等［14］在蛋鸡、猪中添喂腐植酸钙腐植酸钠，对蛋鸡而言，添加腐植酸组的饲料转化率高、蛋料比、肉料比明显低于对照组，且蛋壳增厚，破损率低;对猪而言，同对照组相比，试验组增重率分别高出67.9% ～70%。沈朝雄［15］在仔猪饲料中添加腐植酸后，试验组增重比对照组提高了21.8%(P ＜0.01)，饲料利用率提高了8.48%(P＜0.05)，试验组比对照组仔猪腹泻率少。

通过对新中国成立以来广告语言文字政策的梳理，以及对广告语用存在问题的分析，我们发现，尽管国家出台了大量语言文字法律、法规和相关规划，但是社会语用中存在的违规现象并没有明显减少。这促使我们思考，究竟应该采取怎样的举措，才能有效落实语言文字政策，提高语言文字运用的成效。

3.2 中药 中草药具有促进畜禽生长和保健作用，并因其毒副作用小、无残留、无耐药性的独特优势愈来愈被我国畜牧工作者所重视。《中华人民共和国兽药典》(2005年版)收录了十几个具有肠道调理作用的中成药，典型的有止痢散、四黄止痢散和颗粒、白龙散、鱼腥草注射液、穿心莲注射液、通肠芍药散等。

陈虹［16］试测定了12种中草药水提物对8种畜禽肠道病原菌的抑菌直径和最小抑菌浓度(MIC)，结果表明:五倍子和诃子对大肠杆菌MIC为62.5 mg/mL，黄芩、石榴皮、黄连和艾叶对大肠杆菌的MIC 为7.8 ～31.25 mg/mL，黄芩对鼠伤寒沙门菌的MIC为15.6 mg/mL;五倍子和诃子分别与乌梅、大黄、黄柏有明显配伍增效作用，五倍子与黄连、黄芩与大黄配伍有明显的增效作用。李志强等［17］研究表明，复方中草药有效成分提取物能有效抑制大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、链球菌、葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等多种肠道致病菌，并且促进胃肠道双歧杆菌、乳杆菌、乳链球菌、拟杆菌、消化球菌等有益菌的增殖，从而调整仔猪胃肠道内微生物区系平衡，起到防治腹泻的作用。

基于临床中草药对肠道的试验结果，不同单位申报了涉及肠道方面的中药组方专利，对畜禽肠道疾病中药应用提供了丰富的资源。典型的专利见下表2所示。

表2 对畜禽肠道有效的中西药专利情况

动物性食品的安全性越来越引起社会的关注，用中草药取代传统抗生素防治畜禽疾病有着广阔的前景。

3.3 微生态 畜禽肠道菌是长期进化过程中形成的，并与畜禽保持相对平衡状态，对畜禽的生长发育和抵抗疾病具有重要意义，畜禽肠道菌群一旦平衡失调，便会出现生产性能下降或发生疾病。正常情况下，动物肠道内的优势种群为厌氧菌，占99%以上，而需氧菌和兼性厌氧菌只占1%。使用微生态制剂，可以平衡厌氧菌和需氧菌的比例，迅速补充有益菌群，恢复菌群肠道健康。

饲喂乳酸菌能使仔猪肠道中优势有益菌群种类及数量显著增加，病原性大肠杆菌的数量显著下降，由断奶应激引起的仔猪腹泻可受到良好的控制［18］，并且停饲益生菌后，该菌株仍能在仔猪肠道中大量存活3～6天;由于育肥猪的消化道菌群比仔猪相对稳定，饲喂乳酸菌后，育肥猪肠道中优势有益菌群种类及数量并无显著变化，但肠道病原性大肠杆菌的数量与代谢都受到了明显抑制［19］。戴兆来等［20］从健康仔猪肠道分离到4株产酸、抑菌能力强的乳酸菌，以此作为益生菌饲喂断奶仔猪后发现断奶应激引起的仔猪腹泻受到了良好控制，同时仔猪体增重和饲料转化率都有提高。

3.4 寡糖 早在20世纪60年代人们就发现寡糖具有增强动物免疫力的作用，随着研究的深入，人们还发现寡糖能选择性地刺激肠道有益菌的繁殖，抑制有害菌的生长。多糖和寡糖及其衍生物将会成为提升动物源性产品品质的重要饲料添加剂［21］。

功能性寡糖作为非消化性低聚搪，是一种具有益生素活性的新型饲料添加剂，目前研究应用较多的有果寡糖、甘露寡糖、低聚木糖、低聚壳寡糖等。由于单胃动物肠道内没有水解这类物质的酶，功能性寡糖可以一直到达消化道下部而被双歧杆菌等有益菌利用，使有益菌大量繁殖;同时寡糖产生的酸性物质可降低整个肠道的pH值，从而抑制有害菌(如沙门氏菌)的生长，提高动物的抗病力，功能性寡糖还可与许多病原菌细胞壁上的外源凝集素结合，使病原菌不能吸附到肠壁上，而功能性寡糖本身又有不被消化道内源酶分解，因此，功能性寡糖可吸附病原菌并促使其排出体外，从而有效地减少腹泻等消化道疾病［22］。

3.5 酶制剂 将酶添加到饲料中提高饲料营养价值和畜禽生产性能的设想和实践，已有半个多世纪的历史。酶制剂既能提高饲料的消化率、利用率及畜禽和鱼类的生产性能，又能减少畜禽排泄物中氮和磷的排泄量。构成植物细胞壁的非淀粉多糖物质能够结合大量的水，增加了消化道食糜的黏度，使营养物质和内源酶难以扩散，这不仅降低了蛋白质、淀粉等营养物质的消化吸收，而且也使畜禽产生黏粪现象。饲料中添加非淀粉多糖酶制剂可降低食糜的黏稠度，缩小胰脏和胃肠道的体积，减少粪便量，降低氮的排出率，提高畜禽的生产性能，这在临床和试验中已经得到了广泛证实［23－24］。

上述解决方案不仅仅是替代乙酰甲喹，更是优选的治疗肠炎等肠道疾病的预防和控制策略，对绿色养殖的推广有重要意义。

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