新型冠状病毒肺炎诊治研究进展

李天志，徐国纲

解放军总医院第二医学中心国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853

自2019年12月以来，一种新型冠状病毒感染的肺炎在全球蔓延。2020年1月30日，世界卫生组织(WHO)将该疫情列为“国际关注的突发公共卫生事件”。2月11日，WHO正式将其命名为新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)。国际病毒分类委员会将该病毒命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。截至2020年2月25日24:00，全国累计确诊患者78 064例，死亡2715例[1]。关于SARS-CoV-2的基础研究及临床病例报道持续增多，但目前尚未发现针对此病毒的特效药物及疫苗。本文对目前已有的基础研究和病例报道进行综述，以期为临床防治COVID-19提供思路。

1 SARS-CoV-2的病毒学基础

冠状病毒是一类具有包膜的单股正链RNA病毒，可感染包括人类在内的众多哺乳动物。临床上发现该病毒首先引起肺部病变，进而引起多个系统疾病。高频重组和高突变率被认为是冠状病毒易于适应新宿主及生态位的主要原因[2-3]。在COVID-19暴发之前，已知可感染人类并引起呼吸道疾病的冠状病毒有6种[4]。其中，导致2003年中国SARS疫情的严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)和2012年的中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)均是致命性病毒，HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1冠状病毒则仅引起轻度上呼吸道症状[4]。

冠状病毒科由α、β、γ、δ 4个属组成。Zhu等[5]通过对肺炎患者下呼吸道分离出的病毒进行测序发现，SARS-CoV-2为β属冠状病毒。冠状病毒主要由刺突表面糖蛋白(spike protein，S)、小包膜蛋白(envelope protein，E)、基质蛋白(matrix protein，M)和核衣壳蛋白(nucleocapsid protein，N)组成[6]。其中S蛋白可分为两个功能亚基(S1和S2)，S1亚基通过与宿主受体结合促进病毒感染，S2亚基促进膜融合[7]；N蛋白则在病毒转录和组装中起关键作用。有研究发现，SARS-CoV-2与类SARS-CoV基因序列的同源性约为80%，而与2018年在中国浙江省舟山市发现的两种蝙蝠衍生的冠状病毒(bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21)的同源性高达88%[8-10]。相关数据表明，SARS-CoV-2与蝙蝠SARS样冠状病毒的基因序列高度相似，推测SARS-CoV-2的自然宿主可能是蝙蝠。中国华中农业大学P3实验室发现SARS-CoV-2与穿山甲分离出的冠状病毒同源性达99%，提示穿山甲可能为中间宿主[11]。

2 SARS-CoV-2流行病学特点

大量临床数据分析发现，大多数病例在湖北省被确诊(占75%)，且86%的患者存在与疫情高发区有关的暴露史。截至目前，世界各地均有病例暴发，而其中多处患者与武汉或中国输入病例无关，其来源需要进一步调查。流行病学研究表明，SARS-CoV-2传播途径主要为密切接触，通过飞沫、气溶胶及接触发生人与人之间的传播[12-13]。此外，相当一部分患者在感染潜伏期内症状不典型，甚至毫无症状，成为SARS-CoV-2的潜在传染源[14]。目前除在患者鼻、咽拭子标本中检测到病毒外，在患者粪便样本中亦检测到病毒RNA[15]。虽然目前尚无粪口传播确诊病例的报道，但这种潜在的传播途径仍需进一步调查证实。

3 COVID-19发病机制

冠状病毒S蛋白是病毒感染和疾病发生中的关键蛋白。Imai等[16]证实，SARS-CoV可与人体血管紧张素转换酶2(ACE2)结合并降低其表达水平，最终导致疾病发生。研究发现，与SARS-CoV相比，SARS-CoV-2的S蛋白中与人体ACE2结合的5个关键氨基酸中有4个发生了变化，变化后的氨基酸在整体上维持了SARS-CoV的S蛋白与ACE2相互作用的原结构构象，甚至亲和力更高[10]，这可能导致SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更强的感染力。由此推测SARS-CoV-2依然是通过ACE2感染人体并导致疾病发生。

尽管目前尚无病理学检查明确病毒是否在人体内多处组织繁殖，还是仅在肺部增殖并释放毒素引起多器官衰竭(MOF)，但受体的表达及分布可能与病毒感染的途径及范围有关。研究发现，ACE2在人类肺脏、小肠、心肌组织以及口鼻腔内均有表达[17]。Zhao等[18]指出，ACE2在肺脏主要表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞。此外，SARS-CoV-2还可能作用于淋巴细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，导致过度炎症和器官损伤[19]。

早期研究表明，血清中促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12、干扰素γ(IFN-γ)等的增加与炎症的发生和广泛的肺损伤有关[20]。临床发现，SARS-CoV-2感染患者血浆中IL-7、IL-8、IL-10、IFN-γ、TNF-α等炎性因子水平均高于健康成人，且ICU患者比非ICU患者更高，表明细胞因子风暴与疾病的严重程度有关[21]。然而，SARS-CoV-2感染引发细胞因子风暴的信号转导途径尚未完全阐明，临床治疗方法和手段也有待进一步研究。SARS患者的病理检查结果显示，除肺组织外，在脾脏、淋巴组织等多个免疫器官中均发现了病毒且造成了病理损伤[22]。2020年2月17日，王福生院士团队[23]在首例对新冠肺炎死亡患者的病理解剖中检查肺、肝、心脏组织发现，肺部表现为双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维黏液性渗出，右肺组织可见明显的肺泡上皮细胞脱落和透明膜形成，左肺组织表现为肺水肿和肺透明膜形成。双肺均可见间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润，肺泡腔出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞。肝活检标本显示中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症。心肌间质中有少量单个核细胞炎性浸润。外周血流式细胞术分析显示，外周CD4+T细胞和CD8+T细胞数量明显减少，但其状态却被过度激活，且CD4+T细胞中具有高度促炎效应的CCR4+CCR6+Th17细胞增加，CD8+T细胞有高浓度的细胞毒性颗粒，能够部分解释该患者的严重免疫损伤。该结果表明除肺脏外，病毒还可能攻击人体免疫系统，严重者可引发MOF甚至死亡。因此，笔者推测免疫系统遭受攻击引起的免疫失衡可能导致COVID-19患者症状加重甚至预后不良。

4 COVID-19临床表现

研究发现，COVID-19主要症状为发热、干咳和乏力等。感染患者很少有明显的上呼吸道体征和症状。Wang等[24]在确诊感染SARS-CoV-2的138例患者中发现，所有患者胸部计算机断层扫描(CT)均显示双侧肺部斑片状阴影或磨玻璃状混浊。研究发现，ACE2在肠道表达减少可影响氨基酸的稳态，导致肠道易感性增加，引起腹泻等症状[25]。此外，在诊断COVID-19的同时，要与流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等其他病毒性肺炎和非感染性疾病如血管炎、皮肌炎、机化性肺炎进行鉴别。

临床数据表明，ICU患者比普通患者年龄更大，≥70岁的人群从出现首次症状到死亡的中位天数短于＜70岁的人群，表明年龄及基础性疾病可能是导致严重并发症甚至死亡的危险因素。此外，研究显示，男性ACE2受体表达高于女性，成年人明显高于儿童，这可能是儿童发病少、女性比男性发病少的原因[21,26]。Huang等[27]报道，SARSCoV-2感染患者与SARS-CoV感染患者的临床表现十分相似，病情严重者可进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。同时，实验室检查发现，SARS-CoV-2感染可能与细胞免疫缺陷、凝血激活、心肌损伤、肝损伤和肾损伤有关。上述实验室异常与MERS-CoV和SARS-CoV感染患者的检测结果相似[28]。Burrell等[29]的研究表明，ACE2在梗死的心肌组织中表达上调，可能起到心肌保护作用。侯涛[30]发现，在治疗过程中出现心肌酶升高特别是心肌激酶(CK)及心肌激酶同工酶(CKMB)升高，提示患者病情严重并预示有恶化倾向，甚至可引起暴发性心肌炎。SARS-CoV-2、SARS-CoV及MERS-CoV引起相关疾病的临床表现异同点如表1所示。

表1 SARS-CoV-2与SARS-CoV、MERS-CoV引起相关疾病的临床表现比较Tab.1 Comparison of clinical symptoms of SARS-CoV-2, SARS-CoV and MERS-CoV

5 COVID-19治疗方法

对患者的支持治疗通常是标准治疗方案，因为尚未确定任何有效的抗病毒治疗方法。用药时主要根据患者的临床情况，分析选择相应药物。目前已经报道用于感染患者的药物包括抗病毒药瑞德西韦(remdesivir)、洛匹那韦/利托那韦(lopinavirritonavir)等，抗真菌药，激素类药物，中药组方，以及对症支持措施。特别值得一提的是，瑞德西韦被WHO认为可能是目前唯一有效的药物，将在多个国家开展临床试验。

5.1 抗病毒治疗 洛匹那韦/利托那韦是已批准上市的抗病毒药物，其主要成分为蛋白酶抑制剂洛匹那韦，主要通过阻断Gag-Pol聚蛋白的裂解产生抗病毒作用。洛匹那韦可与其他药物联合治疗人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)，也曾在治疗MERS-CoV中发挥作用。在治疗SARS时发现，与单独使用利巴韦林相比，同时联合洛匹那韦/利托那韦治疗的患者死亡风险较低[31]。

瑞德西韦是一种治疗埃博拉病毒的核苷类似物[29]。美国首例确诊患者在静脉注射瑞德西韦后，临床症状缓解，氧饱和度上升，双下肺啰音消失[14]。有研究发现，瑞德西韦能有效降低MERS-CoV感染小鼠肺组织中的病毒滴度，改善肺组织损伤，且疗效优于洛匹那韦/利托那韦联合IFN-β治疗组[32]。但仍需进行临床研究以确保该药的安全性和有效性。在使用药物时，要注意药物的不良反应以及联合用药时的相互作用，尽量减少不良反应的发生。

5.2 抗菌治疗 早期关于138例住院患者的药物治疗情况]表明，64.4%的患者在接受抗病毒治疗同时接受了抗菌治疗(包括莫西沙星、头孢曲松、阿奇霉素)[15,21]。老年患者或合并基础性疾病的患者易合并院内细菌和真菌的混合感染，包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、光滑葡萄球菌和白色念珠菌等。其中鲍曼不动杆菌的高耐药率会引起抗感染治疗困难，导致感染性休克，为重症患者的治疗增加难度，因而在治疗中应根据患者情况选择是否应用抗菌药。

5.3 激素治疗 部分急性肺损伤和ARDS是由宿主免疫反应引起的，临床实践中经常使用类固醇类药物抑制肺部炎症，但一直备受争议。Chen等[19]发现，19%的患者接受了糖皮质激素治疗。虽然有回顾性研究报道使用糖皮质激素可能在治疗过程中有所益处，但也有研究者提出类固醇类药物可能抑制免疫反应，减慢病原体的清除，且毒副作用明显，因而不推荐使用[33]。由于缺乏明确的证据但又有迫切的临床需求，中国胸科学会的专家制定了一份专家共识声明——《新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》，认为对同时满足以下4个条件者可予以糖皮质激素治疗：①成人(年龄≥18岁)；②经过聚合酶链式反应(PCR)或血清抗体确诊的新型冠状病毒感染患者；③症状(包括发热、咳嗽或其他相关感染症状)发生10 d以内，影像学证实为肺炎且快速进展；④静息未吸氧状态下，患者血氧饱和度(SpO2)≤93%或呼吸急促(呼吸频率≥30次/min)或氧合指数≤300 mmHg[34]。

5.4 中医治疗 从中医角度讲，COVID-19的病机在于湿郁于肺，及早正确及时地除湿、通腑泄浊是治疗的关键环节[35]。目前推荐的药物包括金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊、血必净注射液、痰热清注射液等。研究表明，血必净联合抗菌药物治疗的总有效率显著高于对照组(92.31%vs.69.23%，P＜0.05)[36]。对590例成人病毒性肺炎的研究发现，痰热清注射液在治疗有效率、胸片改变时间、平均住院天数等方面有优势[37]。因此建议注重中西医相结合，以提高治愈率。

5.5 其他治疗措施 除将上述药物用于治疗外，还应注意对患者基础性疾病的治疗。可能或已经出现暴发性心肌炎的患者，由于没有明确证据支持与SARS-CoV-2相关，因此要积极给予支持治疗，改善预后。此外，在对感染患者的治疗中，可使用肠道微生态调节剂，避免肠道免疫力下降而继发细菌感染，还可使用免疫球蛋白输注治疗以提高患者免疫力。

6 展 望

SARS-CoV-2感染人群潜伏期长，早期诊断隔离可在一定程度上减少聚集性发病，同时也可为危重症患者争取更多的治疗时间。在早期诊断患者时，需要详细挖掘流行病学史，并按照相关诊治方案，将临床症状、实验室指标及影像学检查相结合，进行综合诊断，尽早确诊并干预。现阶段治疗药物及疫苗仍在开发试验中，医师要结合患者病情酌情分析使用药物，还要注意合并基础性疾病的患者，尝试以中西医相结合的方法进行治疗，以提高临床疗效。同时，越来越多的证据表明，SARS-CoV-2感染患者存在免疫失衡，因此建议在抗病毒治疗的基础上注意调整患者免疫系统，通过药物扰乱病毒在患者体内赖以生存的组学环境，抑制过度激活的局部免疫反应，促进机体抗病毒免疫恢复，助力患者康复。

除上述要点外，本文对于临床症状所引用的样本基于目前已报道病例，关于症状、药物疗效以及各类并发症等可能会在后续大样本调查中予以更新阐明。