术前置泵区域动脉灌注化疗治疗晚期乳腺癌远期疗效分析

何建苗，马小军，赵华洲，张心慧，张庆军

应用术前区域性动脉灌注化疗(IAIC)治疗晚期乳腺癌，可缩小肿瘤原发灶，降低肿瘤分期，提高手术切除率，大大提高乳腺癌晚期患者的生活质量，已在临床中广泛应用[1]。本研究对解放军309医院普外科97例行术前IAIC的晚期乳腺癌患者进行长期随访，探讨其远期疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2003年1月－2008年12月解放军309医院普外科住院的晚期乳腺癌患者186例，年龄42.7(31～68)岁，病灶位于左侧乳腺99例，右侧87例，其中外上象限98例，外下象限67例，中央乳晕区21例。肿瘤平均直径6.7(5.0～10.6)cm，临床TNM分期Ⅲ期139例，Ⅳ期47例。患者入院后行常规胸片、B超及各种理化检查排除远处转移和器质性疾病。所有患者治疗前均行乳腺肿瘤块空心针穿刺活检病理确诊为乳腺瘤，其中浸润性小叶癌25例，浸润性导管癌54例，单纯癌48例，乳头状癌31例，硬癌22例，湿疹样癌6例。所有病例随机分为术前IAIC组(n=97)和术前全身静脉化疗(IVIC)组(n=89)。两组病例临床资料见表1，两组基线资料有可比性。

表1 两组病例一般临床资料对比Tab.1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有患者治疗前未接受其他抗肿瘤治疗，IAIC组采用动脉内置化疗泵，泵内给药灌注化疗，化疗方案为氟尿嘧啶脱氧核苷(FLO) 0.5g/次＋吡柔比星(EPI) 20mg/次，隔日1次，5次为1个疗程，休息2周后重复，共进行3～4个疗程。IVIC组采用外周静脉内滴入给药，化疗方案(药物、剂量、疗程)与术前动脉灌注化疗组相同。以上两组患者化疗完成后休息3周进行手术，术式为改良根治术加患者腋窝淋巴结清扫术。两组患者术后均常规行全身静脉化疗、局部放射治疗和内分泌治疗。

1.2.2 置泵方法 患者取平卧位，常规消毒患侧腋窝，局麻，取胸大肌外侧缘中点至腋窝顶斜行切口，切开皮肤，皮下长约4cm，寻找到胸外侧动脉，动脉远端结扎，近端逆行插入化疗泵导管。插入深度因人而异，一般插至胸锁关节附近，并可借助亚甲蓝造影予以确认。观察肿瘤区域及腋窝染色满意后，固定并保留导管，连接泵体并留置皮下。动脉内灌注化疗药物时，在患侧上臂最高处用血压袖带加压至收缩压以上，以防止药物进入上肢远端。

1.2.3 随访 所有患者均按期完成术前化疗、手术及术后系统治疗，并进行定期随访。第1年每个月随访1次，第2年每3个月随访1次，此后每半年随访1次，5年内失访者视为死亡。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析，计量资料用±s表示，两组比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效 两组经化疗后肿块明显缩小变软，腋窝淋巴结缩小或消失。采用1981年全国抗癌药物会议制定的标准，IAIC组化疗总有效率为93.8%(91/97)，IVIC组为91%(81/89)；IAIC组完全缓解率(CR)为29.9%(29/97)，IVIC组为19.1%(17/89)。两组患者临床疗效差异无统计学意义(P＞0.05)，但IAIC组肿块缩小度比IVIC组更明显(分别为2.676±0.841，2.353±0.757)，两组差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.2 局部复发及远处转移情况 186例患者均获随访，平均随访58(8～93)个月。IAIC组术后1年局部复发率为7.2%(7/97)，IVIC组为18.0%(16/89，P＜0.01)；IAIC组术后5年局部复发率为12.4%(12/97)，IVIC组为30.3%(27/89，P＜0.01)。IAIC组术后1年远处转移率为15.5%(15/97)，IVIC组为14.6%(13/89，P＞0.05)；IAIC组术后5年远处转移率为23.7%(23/97)，IVIC组为24.7%(22/89，P＞0.05)；两组患者在术后1年出现局部复发和远处转移所占比例最高。

2.3 两组患者无瘤生存率(DFS)和总生存率(OS)情况 IAIC组术后1年OS为99.0%(96/97)，DFS为81.8%(79/97)，IVIC组OS为96.6%(86/89)，DFS为68.5%(61/89)，两组间差异无统计学意义(P＞0.05)；术后3年OS IAIC组和IVIC组分别为88.7%(87/97)和79.8%(71/89)，差异无统计学意义(P＞0.05)，IAIC组和IVIC组DFS分别为70.1%(68/97)和52.8%(42/89)，两组间差异有统计学意义(P＜0.05)。术后5年两组患者OS分别为83.5%(81/97)、63.0%(56/89)，DFS分别为50.5%(49/97)、38.2%(34/89)，两组间差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨 论

晚期乳腺癌的治疗原则是手术联合化疗、放疗，目的是控制肿瘤发展、延长生存时间和提高生活质量。由于晚期乳腺癌的瘤体大，部分癌细胞经淋巴系统和血管系统扩散，或经局部浸润扩散而与皮肤及周围组织粘连，手术后出现局部复发和远处转移致治疗失败，因此手术有效率不到30%，远期存活率和无瘤生存率均很低[2-4]。

近年来随着新辅助化疗在肿瘤治疗中的广泛应用，晚期乳腺癌的手术切除率大大提高，其对乳腺癌的近期疗效是肯定的[5-6]。但对新辅助化疗目前有很多争议，包括延长体内带瘤时间，无效者延误手术时间等；对其远期疗效也有较多不满意的报道。Fisher等[7]报道，在NSABP B-18实验中，新辅助化疗患者的OS和DFS无明显改善；Koolen等[6]对311例早期乳腺癌患者手术治疗前分别行新辅助化疗和术后化疗，结果显示，两组患者在总生存率和无病生存率方面差异无统计学意义。

本研究对近年采用术前IAIC的97例晚期乳腺癌患者进行研究和长期随访，并选取同期86例采用新辅助化疗的晚期乳腺癌患者进行对照，发现术前IAIC与IVIC比较，具有能更快速、更显著地缩小肿块大小，减少淋巴结转移数量和化疗并发症等近期疗效的优点。本研究中IAIC组较IVIC组术后5年的OS和DFS均有明显提高。

晚期乳腺癌5年生存率低的一个最重要原因是肿瘤局部复发，癌床局部癌细胞残存，在局部复发形成复发灶，并以此为基础，向全身各重要脏器不断输送瘤细胞种子，最终形成不可治疗的广泛转移。随访发现IAIC组与IVIC组比较，术后局部复发率明显降低(P＜0.01)。影响肿瘤复发的因素很多，但最终还是由肿瘤细胞自身活性所决定，IAIC通过选择性肿瘤滋养动脉内给药，与传统的静脉化疗相比大大地提高了肿瘤组织内的化疗药物浓度，是外周静脉给药的20倍，可起到直接靶向杀灭肿瘤细胞的效果。

晚期乳腺癌5年生存率低的另一个重要原因是肿瘤远处转移。肿瘤微血管密度(microvessel density，MVD)是衡量肿瘤血管形成及经血液途径转移的标志。微淋巴管密度(microlymphatic vessel density，MLVD)是衡量肿瘤淋巴管形成的标志，肿瘤的新生淋巴管在肿瘤的淋巴转移中具有举足轻重的作用[8]。术前IAIC以其药物直接作用于肿瘤细胞，高药物浓度持续作用等特性，可以更加有效抑制乳腺癌细胞增殖，减少肿瘤组织的耗氧量，改善组织局部缺氧，从而抑制各种促血管生长因子及淋巴管生长因子的分泌和表达，使肿瘤组织及其周边组织新生淋巴管形成减少，淋巴管密度降低[9]。另一方面IAIC通过肿瘤滋养动脉内给予的药物部分经过静脉回流到达全身又起到了全身化疗的目的，能有效抑制亚临床病灶，对减少远处转移提高患者生存率具有重要意义。本研究中两组患者术后远处转移率在术后第1年最高，且两组间对比差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与由于部分患者在治疗时已经存在微小转移病灶有关。

综上所述，传统的新辅助化疗以全身性静脉化疗为主，其缺点主要是单位时间内局部有效浓度低，显效缓慢，肿瘤局部复发率高。近年来，选择性IAIC被认为能改善上述不足而应用于临床。术前IAIC近、远期疗效优于IVIC，能更好地缩小肿瘤，减少局部复发和远处转移的发生，不会明显增加其毒副反应，可明显提高患者5年生存率和无瘤生存率，方法简便可靠，值得临床推广应用。

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