氨甲蝶呤致多形性红斑并骨髓抑制1例

彭 慧，杨 涛，李龙年，谢 玲，叶小英

（赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000）

多形性红斑（Erythema multiforme，EM）是一种以靶形或虹膜样损害为典型皮损的急性免疫介导的皮肤病，分为轻型和重型，病程常具有自限性，临床上诱发多形性红斑最常见的因素是感染及药物。氨甲蝶呤（Methotrexate）作为一种常见的免疫抑制剂，常见的不良反应为胃肠道反应、全血细胞减少、口腔溃疡、肝功能损害、皮肤损害等，但氨甲蝶呤引起的多形性红斑并骨髓抑制临床少见。现就我院收治的1例病例报道如下。

1 临床资料

患者，男，56 岁，因全身皮肤出现皮疹伴发热4天于2020 年6 月12 日收入赣南医学院第一附属医院皮肤科。患者2020 年4 月26 日因多关节肿痛就诊风湿免疫科，考虑类风湿性关节炎，给予氨甲蝶呤片每周10 mg 治疗。2020 年6 月8 日患者自行将氨甲蝶呤调整至5 mg·d-1后全身皮肤出现散在水肿性红斑、孤立性丘疹、丘脓疱疹，口腔黏膜糜烂、溃疡，伴发热，最高温度38.5 ℃，未经诊治，病情逐渐进展，全身皮肤红斑、丘疹较前增多，双侧掌跖部出现红斑基础上水疱、大疱，双下肢皮肤出现瘀点、瘀斑，部分融合成片。皮肤科情况：口腔黏膜糜烂、溃疡，部分上覆白膜；躯干、四肢皮肤可见散在红斑，其上可见粟粒至花生米大小淡暗红色丘疹，部分中心坏死、结痂；双下肢瘀点瘀斑，部分融合成片，按压不褪色；双侧掌跖部红斑基础上水疱、大疱，边缘绕以红晕，呈靶形损害（图1）。实验室检查：尿常规正常；肾功能及血脂分析无异常；血常规：白细胞计数最低降至0.42×109·L-1，红细胞计数2.93×1012·L-1，血红蛋白94 g·L-1，中性粒细胞数0.07×109·L-1，血小板计数最低12×109·L-1；肝功能：白蛋白25.6 g·L-1。下腹部皮损组织病理检查示：网篮状角化，基底细胞空泡变性，表皮内可见坏死角质形成细胞，真皮内可见淋巴细胞为主的炎细胞浸润，并可见嗜酸性粒细胞浸润（图2）。诊断：（1）多形性红斑；（2）药物致骨髓抑制。立即停用氨甲蝶呤，并给予甲泼尼龙针40 mg 每日一次静滴、口腔护理及静脉营养支持治疗，针对各类血细胞减少给予了粒细胞集落刺激因子、白介素-11、输注血小板治疗，治疗后患者皮疹消退、各类血细胞计数恢复正常出院，现随访中。

图1 患者治疗前皮损

图2 组织病理学

2 讨 论

多形性红斑是一种临床少见的急性免疫介导的皮肤病，通常具有自限性，可由多种原因引起，分为轻型和重型。临床上多形性红斑最常见的诱因是感染，主要是单纯疱疹病毒感染及支原体感染，约占90%；其次是药物，约占10%［1］。本例患者在服用氨甲蝶呤治疗类风湿关节炎过程中出现全身散在红斑、靶形性损害，且掌跖部出现水疱及口腔黏膜损害。临床上常见的引起多形性红斑的药物主要包括磺胺类、头孢菌素类、喹诺酮类、抗惊厥药、镇静药、抗真菌药等［2］，氨甲蝶呤诱导的多形性红斑罕见。轻型多形性红斑多由感染引起，可见肢端皮肤典型靶形性损害，无黏膜损害或仅有较小口腔黏膜病变；而重型多形性红斑除典型靶形损害外，还多见皮肤肢端水疱及较重的黏膜损害，也可出现类似Stevens-Johnson 综合征的发热、表皮剥脱、黏膜损害及其他多系统症状［3］。

氨甲蝶呤（Methotrexate），一种叶酸还原酶抑制剂，通过抑制细胞内二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸还原受阻，从而导致DNA 的生物合成受限。氨甲蝶呤作为一种常用的免疫抑制剂，虽然具有价格低廉、安全性高、耐受性好的特点，但仍可能导致多种不良反应：胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、消化道出血等（30.8%），其次为肝毒性如黄疸、肝酶升高等（18.5%），皮肤损害如Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症及脱发等（8.9%），神经毒性（5.5%）及血液毒性（5.2%）、骨髓抑制致全血细胞减少（0.96%～1.4%）。

有学者认为，多形性红斑的发病机制主要与免疫介导的超敏反应有关［4］，在上皮细胞中表现为与CD8+T淋巴细胞相关的免疫超敏反应，并诱导角质形成细胞凋亡。MARIANNE等指出在高加索人群中由单纯疱疹病毒感染引起的多形性红斑与HLA-DQw3相关［3］，这说明多形性红斑可能存在遗传易感性。本例患者发生多形性红斑的机制可能是氨甲蝶呤作为抗原，与患者体内相关人类白细胞抗原HLA 分子结合，诱导迟发型超敏反应而导致致敏淋巴细胞释放大量细胞毒性因子，从而损伤相应的靶器官。患者口腔黏膜溃疡、糜烂，并出现骨髓抑制，考虑氨甲蝶呤毒性反应所致。患者其他可能导致多形性红斑及骨髓抑制发生的因素有：（1）患者自行将氨甲蝶呤每周10 mg 改服为5 mg·d-1，短时间内氨甲蝶呤大量蓄积可能导致骨髓抑制的发生；（2）患者既往有低蛋白血症，这导致氨甲蝶呤与血浆蛋白的结合率较正常减少，血液内有药物活性的游离氨甲蝶呤增多，增加氨甲蝶呤毒性风险［5］；（3）患者未服用叶酸，加用叶酸并不会明显降低氨甲蝶呤的治疗效果，但却可减少其不良反应的发生［6］。

氨甲蝶呤是目前常用的免疫抑制剂中治疗耐受性良好、疗效较高的药物之一。虽然已知氨甲蝶呤可诱导皮肤出现不同的损害，但临床上报道由氨甲蝶呤诱导的多形性红斑合并骨髓抑制罕见。因此应重视这一药物可能发生的严重不良反应，积极预防并发症，降低死亡率。