慢性肾衰竭患者继发甲状旁腺功能亢进的治疗进展

钟岸青，李赞滨，操 凤，郭 莉，Pulusu Ajay kumar Reddy，曾祥泰

（1. 赣南医学院第一附属医院甲状腺外科；2. 赣南医学院第一附属医院肾内科；3. 赣南医学院第一附属医院内分泌科；4. 赣南医学院留学生，江西 赣州 341000）

继发性甲状旁腺功能亢进（Secondary hyper⁃parathyroidism，SHPT）是指各种原因导致的低钙血症刺激甲状旁腺，使之代偿性分泌过多的甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH），常伴甲状旁腺增生，多见于肾功能不全、骨质软化症和小肠吸收不良等。慢性肾衰竭（Chronic renal failure，CRF）指各种慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）持续发展的终末结局，常可累及全身各大系统，并发症多，其中慢性肾衰竭并发的SHPT 由于PTH 分泌过多引起钙磷代谢紊乱、心血管钙化、高转运性骨病、神经肌肉损伤，严重影响慢性肾衰竭患者的生活质量，并增加了其心血管事件及死亡风险［1］，因此重视SHPT 的临床治疗可让CRF 患者生存获益。本文结合SHPT 的发病机制，综述了SHPT 在药物治疗、外科手术治疗和局部注射介入疗法三个方面的治疗进展，并简要概括治疗过程中生化指标的监测。

1 继发性甲状旁腺功能亢进的治疗

1.1 内科治疗

1.1.1 高磷血症的治疗肾功能受损导致磷排泄减少引起高磷血症，可直接刺激甲状旁腺细胞增生并分泌PTH，又可通过抑制1α-羟化酶的活性，引起活性维生素D 合成减少，诱发低钙血症，间接促进PTH 的合成与释放。长期的高磷血症除可导致SHPT，还可诱发心脏瓣膜、血管和软组织钙化，增加患者的死亡风险，因此高磷血症的治疗需加以重视。高磷血症治疗主要包括以下方面：（1）限制磷的摄入：磷的主要来源是食物，饮食控制是高磷血症防治的必需条件。《2018 年中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》提出：CKD 3～5D 期患者每日饮食中磷摄入控制在800～1 000 mg，宜选择磷吸收率低、磷/蛋白质比低的食物。（2）磷结合剂：口服磷结合剂后药物在肠道与磷结合，减少磷的吸收而降低血磷，结合物随粪便排出。磷结合剂可大致分为含钙磷结合剂、非含金属磷结合剂和非含钙磷结合剂三大类。含钙磷结合剂有醋酸钙、碳酸钙等，可直接有效的降低血磷，但长期口服含钙磷结合剂有增加高钙血症、血管钙化的风险，尤其与活性维生素D 合用时风险更大，对于合并高钙血症的SHPT患者不适合运用［2］。非含金属磷结合剂以“司维拉姆”运用居多，司维拉姆降磷效果显著，同时还可降低血尿酸、低密度脂蛋白水平，有利于预防心血管事件的发生［3］，目前司维拉姆常用于正在接受透析治疗的成人CRF 的高磷血症，尤其适用于合并有高血钙、血管钙化的患者。非含钙磷结合剂分为含铝磷结合剂、含镁磷结合剂、含镧磷结合剂和含铁磷结合剂，含镧磷结合剂效果更佳，DAUGIRDAS 等［4］研究表明碳酸镧结合磷的能力强大，降磷效果可观，适用于合并高钙血症的CKD 患者。含铝磷结合剂适用于血磷＞2.26 mmol·L-1的CKD 患者，应短时间使用，一般不超过2～4 周，否则铝蓄积引起中枢神经系统毒性和无动力型骨病的风险增加［5］。（3）充分透析：对于未口服磷结合剂的高磷血症患者，一周3 次的规律血透不足以清除饮食摄入的磷，若患者无法口服磷结合剂，可通过增加透析频率和时间来提高排磷效果［6］。

1.1.2 活性维生素D 及其类似物的应用活性维生素D不需经过肝、肾羟化，可直接与甲状旁腺细胞胞浆内的维生素D 受体结合，抑制PTH 合成分泌，亦可作用于肠道和骨组织，促进胃肠道钙的吸收，动员骨钙释放，间接抑制PTH 分泌，并可增加甲状旁腺维生素D 受体数量，提高甲状旁腺对于血钙的敏感性［7］。CRF 患者存在不同程度的维生素D 受体活性下降，加之肾脏分泌1，25-（OH）2-D3减少，共同促进SHPT的发生［8］。

活性维生素D主要包括骨化三醇、阿法骨化醇，一般建议早期、足量应用，其与肠道维生素D受体亲和力较强，引起钙、磷吸收增加，可导致高磷血症、高钙血症，因此使用过程中需常规监测血钙、血磷［9］。活性维生素D 类似物是指与活性维生素D 化学结构和生物学效应相似的一类药物，包括：帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇和氟骨三醇等，以前两者应用居多，帕立骨化醇在体内不需经肝肾活化，可直接与活性维生素D受体结合，而度骨化醇需经肝脏活化，两者对肠道维生素D受体作用弱，不易引起高钙、高磷［10］。目前活性维生素D 及其类似物主要应用于CKD3-5期SHPT患者。

1.1.3 钙敏感受体激动剂的运用钙敏感受体激动剂属苯烷基胺类化合物，它通过作用于甲状旁腺主细胞表面的钙敏感受体，提高对细胞外钙的敏感性，进而降低PTH 水平。第1 代钙敏感受体激动剂以“NPS R-2467、NPS R-2568”为 代 表，1998 年ANTONSEN 等［11］首先报道了第1代钙敏感受体激动剂在维持性血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进症患者中的疗效，疗效呈剂量依赖性。西那卡塞是第2 代钙敏感受体激动剂，具有比第1 代更高的生物活性，是目前唯一被美国FDA 批准用于临床的钙敏感受体激动剂，也是目前唯一一个可同时降低血磷、血钙、PTH 的药物［12］，通过直接抑制甲状旁腺增生，达到“可逆性化学性切除甲状旁腺”的效果［13］，若SHPT 患者在使用磷结合剂、活性维生素D 的基础上联用西那卡塞，疗效更佳［14］。西那卡塞安全性高，即使是肝肾功能差的老年患者也可长期服用。最常见的不良反应为胃肠道反应和低钙血症。目前西那卡塞的主要运用于CRF 透析患者，暂不建议在非透析患者中应用。AMG416 属于第3 代钙敏感受体激动剂，是美国研发的一种治疗SHPT 的长效静脉制剂，能同时降低钙磷、FGF23 及血肌酐水平，可显著减轻肾小管的钙化，疗效呈剂量依赖性。AMG416 起效快，半衰期长，大部分经肾脏清除，无胃肠道刺激，且不通过血脑屏障，无明显中枢系统毒性［15］。目前AMG416 处于临床试验阶段，期待其治疗尿毒症合并SHPT的患者可取得满意疗效。

1.2 外科治疗甲状旁腺切除术（Parathyroidectomy，PTX）是目前内科治疗失败的CKD3-5 期合并SHPT的主要治疗方式。PTX 手术方式主要有：甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除术加自体移植术、甲状旁腺全切除术［16］，三种手术方法对改善患者的症状、生化参数均具有确切的效果，术后除血清iPTH、钙、磷快速降低外，血清碱性磷酸酶、甘油三酯水平也呈下降趋势，血白蛋白等营养指标明显上升［17］。甲状旁腺次全切除术具有手术时间短，创伤较小，术后不易发生低钙血症的优点，缺点是保留的甲状旁腺组织易导致术后复发，复发后再次手术时周围组织粘连严重，较难找到增生的甲状旁腺组织，重要血管、神经的损伤概率明显增加，故此术式临床已较少应用［18］。甲状旁腺全切除术加自体移植术在改善SHPT 症状的同时，可有效避免顽固性低钙血症，再次手术难度小，相对安全，但移植的甲状旁腺组织可增生导致SHPT 复发。理论上，甲状旁腺全切除术后若未残留甲状旁腺组织则可根治SHPT，不易复发。长期随访发现，甲状旁腺全切除术患者并未出现明显的无动力性骨病和病理性骨折，术后低钙血症亦是暂时性的，少见严重持续性的低钙血症［19］。目前没有足够数据显示上述三种术式哪种治疗SHPT 更优，主要以甲状旁腺全切除术加自体移植术和甲状旁腺全切除术两种手术方式运用居多。

PTX 可分为开放性甲状旁腺切除术（Open para⁃thyroidectomy，OPTX）、腔镜甲状旁腺切除术（Endo⁃scopic parathyroidectomy，EPTX）。OPTX 具有手术难度小，术野开阔，操作空间大等优点，但由于术中易并发出血、感染风险增加以及切口疤痕影响美观等因素已渐被EPTX 取代。相比OPTX，EPTX 有以下优势［20］：（1）通过超声刀分离组织，可同时起到止血效果，保证术野清晰，并明显减少术中出血量；（2）腔镜的视野放大效果，可更好的辨别血管、神经并加以保护；（3）术区隔绝外界空气减少了术后感染的风险；（4）可避免对颈部肌肉的过度牵拉，术后疼痛明显轻于开放性甲状旁腺切除术；（5）切口小，术后不易形成疤痕，更加美观。EPTX 局限性在于手术费用较高，手术技巧性较强，难度较大，手术时间及成功率取决于术者的熟练度，对于胸骨后异位甲状旁腺，无法行腔镜切除。

1.3 超声引导下局部注射介入疗法超声引导下的局部注射介入疗法是一种近年兴起的治疗SHPT的微创技术。大体可归纳为两大类：经皮乙醇注射治疗（PEIT）、经皮热消融治疗，以后者运用居多。PEIT 通过向病灶注射无水酒精使病灶组织发生凝固性坏死，但因PEIT单次消融范围小，易复发，且注射部位疼痛不可控，在临床上未得到有效推广，已逐步被经皮热消融治疗取代。经皮热消融治疗分为射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和激光消融（LA）三大类［21］。RFA、MWA 通过射频或微波使甲状旁腺组织中的离子或极性分子发生震动、摩擦产生热能，破坏病灶组织，RFA、MWA 功率高，消融范围大操作过程中易损伤喉返神经。章建全等［22］建议：甲状旁腺结节最大直径＜1.5 cm 采用RFA；结节最大直径≥1.5 cm 采用MWA；对于多发甲状旁腺结节，存在结节最大直径≥1.5 cm 的，则全部使用MWA。LA 通过激光光纤直线发射激光，病灶组织吸收激光后转化成热能，引起病灶组织损伤坏死，LA 消融范围最小，定位精确，尤其适用于甲状旁腺结节毗邻重要组织器官的治疗，能明显减少或避免正常组织的损伤［19］。超声引导下局部注射介入疗法的前景可观，但目前相关研究资料不足，其适应症、禁忌症、术后护理及疗效评估等尚无统一定论，有待进一步完善解决。

2 SHPT的治疗监测

SHPT 治疗过程中生化指标的监测可帮助临床医师评估疗效及疾病发展趋势，并根据化验结果及时调整治疗方案。KDIGO 指出［23］：CKD 3～5 期患者均应监测血清Ca、P、iPTH、ALP、25（OH）D 水平，并且随着分期升级，监测频率需相对增加。CKD 3期、CKD 4 期、CKD 5 期分别每隔6～12 个月、3～6 个月、1～3 个月检测血清钙、磷水平；CKD 4 期、CKD 5期分别每隔6～12 个月、3～6 个月检测iPTH 水平；血碱性磷酸酶在CKD 5 期需每隔6～12 个月检测1次。血25（OH）D 的监测主要根据其血清浓度基线水平和治疗干预措施决定的检测频率。CKD 3～5期患者血磷目标值需控制在0.87～1.45 mmol·L-1，CKD 5期1.13～1.78 mmol·L-1；CKD 3～5期患者血钙目标值需控制2.10～2.50 mmol·L-1；CKD 3～5 期患者iPTH理想目标值需控制150～300 pg·mL-1，基础目标值130～600 pg·mL-1，即维持在正常值上限的2～9倍［24］。

综上所述，SHPT 首选药物治疗，药物治疗往往只能控制症状和延缓进程，因SHPT 发病机制复杂，需长期联合服药才可取得满意疗效，患者常考虑到经济因素及服药时长问题，依从性较差，导致SHPT控制不佳，药物治疗控制不佳的患者可选择外科手术或超声介入治疗。无论给予哪种治疗方式，治疗过程中的生化指标监测是必要的，有利于评估SHPT进程及疗效，方便及时调整治疗方案。