肾病综合征患者糖类抗原表达水平及影响因素研究

金 月，汪裕伟，曹玉涵

（皖南医学院附属弋矶山医院肾内科，安徽 芜湖 241000）

肾病综合征（Nephrotic syndrome，NS）是由多种病因引起的，肾小球基底膜通透性增大，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、伴或不伴水肿及高脂血症的临床症候群［1-2］。NS 对人类身体健康危害巨大，对NS 的早期诊断和及时治疗至关重要。NS 患者并发恶性肿瘤的几率较正常人高，而恶性肿瘤本身也会导致蛋白尿及肾功能损伤［3］。因此，在NS 患者中，进行肿瘤筛查显得十分重要。

血清糖类抗原可以作为肿瘤筛查的手段之一，通常检测的糖类抗原包括CA125、CA199 及CA153等。然而，糖类抗原在很多非肿瘤性疾病状态下也会升高，如蛋白尿、低蛋白血症、肾功能不全、透析及浆膜腔积液均可影响糖类抗原的测定。因此，对NS 患者糖类抗原升高的影响因素分析具有重要意义。本文通过比较健康受试者与NS 患者糖类抗原的水平差异，并进一步对NS患者糖类抗原升高的影响因素进行分析，对NS患者诊断及治疗提供依据。

1 资料与方法

本研究选取2017 年1 月至2019 年4 月在皖南医学院附属弋矶山医院和附属第二医院肾脏内科住院治疗并诊断为原发性肾病综合征患者共178例，正常对照组随机选取两所医院体检中心体检的健康人群104例。

1.1 纳入及排除标准①年龄≥16 岁；②符合临床肾病综合征诊断标准［4］（蛋白尿＞3.5 g·d-1；白蛋白＜30 g·L-1及伴有水肿、高脂血症）；③诊断为原发性肾病综合征：排除糖尿病、风湿免疫性疾病、血液系统疾病以及病毒肝炎的患者引起的继发性肾病综合征患者；④排除糖类抗原可能异常疾病，如既往有肿瘤、结核病、肝炎病史；⑤排除其他引起水肿及浆膜腔（胸、腹腔）积液的疾病，如肝硬化、心功能不全、甲状腺疾病；⑥入院后有完善的病程记录及检查资料，如糖类抗原全套（包括CA125、CA199 及CA153）、胸片、血生化检查，并根据CG 公式估算出肾小球滤过率（eGFR）。eGFR=（140-年龄）×体重（kg）/（0.81×血肌酐值（μmol·L-1）（女性×0.85）。

1.2 病人分组①肾病综合征组：选取两个中心住院治疗，并明确诊断为原发性肾病综合征的患者。

②浆膜腔积液组：在肾病综合征组中将B超、胸片检查提示有胸或腹腔积液患者，判定为有浆膜腔积液组。

③非浆膜腔积液组：在肾病综合征组中将B超、胸片检查提示无胸或腹腔积液患者，判定为无浆膜腔积液组。

④正常蛋白血症组：在肾病综合征患者中，血浆白蛋白≥30 g·L-1入选正常蛋白血症组。

⑤低蛋白血症组：在肾病综合征患者中，血浆白蛋白＜30 g·L-1入选低蛋白血症组。

⑥肾功能正常组：在肾病综合征患者中，此次入院首次血生化检查，血肌酐＜133 mmol·L-1患者列入肾功能正常组。

⑦肾功能不全组：在肾病综合征患者中，既往肾功能正常，此次入院首次血生化检查，血肌酐≥133 mmol·L-1患者列入肾功能不全组。

⑧正常对照组：随机选取至两个中心体检的健康人群。

1.3 血液相关指标入院次日清晨空腹一次性抽取静脉血2 管，各3 mL，并于当天使用罗氏E170 电化学分光分析仪，用化学发光标记免疫法（CLIA）测定血清CA125 值（其正常值范围为0～35 U·mL-1），CA199 值（正常值范围为0～37 U·mL-1），CA153 值（正常值范围为0～28 U·mL-1），高出正常值者，即认为阳性患者。

1.4 统计方法采用Epidata 3.10 建立数据库。计数资料采用χ2检验，计量资料服从正态分布且方差齐者采用均数±标准差表示。两组间均数的比较，如方差齐性采用独立样本t 检验，如方差不齐则采用近似t检验。采用Logistic回归分析探究疾病的危险因素，单因素检验P≤0.1 进入多因素检验。P＜0.05为有统计学意义。所有统计分析采用SAS 9.4软件进行。

2 结 果

2.1 NS组与健康对照组组间比较

2.1.1 基线资料比较2017年至2019年在两个中心以NS 为临床诊断进行肾脏穿刺活检患者共178例，平均年龄（58.10±13.52）岁，其中男性115例，女性63 例；健康对照组104 例，平均年龄（49.00±16.52）岁，其中男性31 例，女性73 例。另对主要生化指标进行两组比较。24 小时尿蛋白只有NS 患者有做检测，正常对照组无数值。具体信息见表1。

表1 健康对照组和NS组之间基线信息比较

2.1.2 糖类抗原比较糖类抗原CA125、CA199与CA153在健康对照组和NS患者组间比较，阳性率及浓度水平差异均有统计学意义（P 均＜0.05），NS 组高于健康对照组。具体结果见表2、表3。

2.2 NS组组内比较

2.2.1 在肾病综合征组中根据有无浆膜腔积液、有无低蛋白血症、有无肾功能不全分为3组，将糖类抗原进行两两比较，结果见表4～表6。

由表4～表6 知，NS 中有无浆膜腔积液组两两比较，有浆膜腔积液组糖类抗原CA125 和CA199 水平高于无浆膜腔积液组，差异有统计学意义（P＜0.05），而CA153 两组间无统计学差异（P＞0.05）；有无低蛋白血症组及有无肾功能不全组中两两比较，有低蛋白血症组和有肾功能不全组CA125 水平分别高于无低蛋白血症组和无肾功能不全组，差异有统计学意义（P＜0.05），CA199 和CA153 在两组间均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.2 NS 组中CA125、CA199 和CA153 水平升高危险因素分析表7 提示，在肾病综合征患者中CA125升高的单因素分析知，ALB和eGFR是保护性因素，TC 和BUN 是危险因素，多因素分析知ALB 和eGFR 是保护性因素，Scr是危险因素；CA199升高的Logistic 回归分析知，ALT 是危险因素；CA153 升高的单因素分析知，ALB和LDLC是保护性因素，TC是危险因素，多因素分析结果提示ALB 和LDLC 是保护性因素，但TC不是危险因素。

表2 CA125、CA199与CA153在NS组及正常对照组阳性率比较/n（%）

表3 NS组与对照组血清糖类抗原CA125、CA199及CA153水平比较

表4 NS组中有无积液两组糖类抗原水平比较

表5 NS组中有无低蛋白血症两组糖类抗原水平比较

表6 NS组中有无肾功能不全两组糖类抗原水平比较

表7 影响NS患者糖类抗原水平升高的危险因素分析

3 讨 论

肾病综合征临床表现为大量蛋白尿合并低蛋白血症，伴或不伴高脂血症或水肿，实体肿瘤性肾病是中老年患者常见继发性病因之一［5］。PAI 在120 例不同类型原发性肾小球肾炎研究中发现，17例患有肿瘤，活组织检查时诊断6 例，第一年4 例诊断恶性肿瘤，1 年后7 例诊断恶性肿瘤［6］。LEFAUCHEUR 等研究表明MN 患者癌症发生率比普通人群高10 倍左右［7］。因此，对肾病综合征患者进行肿瘤筛查并进行密切随访至关重要。

国内外大量研究显示NS、维持性血液透析患者多个糖类抗原较健康者明显升高［8-10］。本研究中所有患者均无肿瘤证据，统计结果也提示NS 组患者CA125、CA199 和CA153 较健康对照组水平明显升高，差异均有统计学意义。NS患者体内发生的一系列变化影响着糖类抗原的生成或代谢，对NS患者进行糖类抗原影响因素分析以用于临床中对NS 患者病情进行更准确的评估具有重要意义。

目前国内外关于CA125 与肾病综合征关系的报道不多，SEVINC A 等［11］及BASARAN A 等［12］发现在肾病综合征中及以肾病综合征为主要表现的狼疮性肾炎患者中CA125 水平较正常对照组明显升高。目前对于肾病综合征患者CA125 升高的因素分析研究较少，故对于CA125 在肾病综合征中的表达及影响因素研究变得尤为重要。BASARAN A等［12］的研究结果表明在NS 患者中CA125 升高与低蛋白血症、是否伴有浆膜腔积液关系显著。本研究结果提示：肾病综合征组CA125 水平明显高于正常对照组，且在肾病综合征组中根据是否有低蛋白血症，是否有肾功能不全，是否伴有浆膜腔积液分组后，进行组间比较，发现肾病综合征组中，CA125 在低蛋白血症组，肾功能不全组，及伴有浆膜腔积液组中明显升高，差异有统计学意义。将白蛋白、血清肌酐等肝肾功能指标作为相关单、多因素Logistic回归分析，结果提示：白蛋白、血清肌酐及肾小球滤过率是CA125 水平升高的影响因素，其中白蛋白和肾小球滤过率是保护性因素，血清肌酐是危险因素。试验结果与SEVINC A［11］及卢海霞［13］研究结论一致。对于CA125 在肾病综合征患者中异常升高的机制，目前尚无统一定论。正常情况下，CA125存在于间皮细胞组织中，不分泌或仅有少量分泌至细胞外，而部分肾病综合征患者由于疾病本身引起的大量蛋白尿、低蛋白血症，使得血浆胶体渗透压降低，从而引发浆膜腔积液，随着进入第三间隙的体液量增多，患者血容量相对不足，肝代谢CA125 受损；同时作为间皮细胞组织的胸、腹膜在受到高压力刺激后，间皮细胞一方面因细胞损伤而释放CA125，另一方面腔内增殖的间皮细胞大量分泌CA125，随后以一定的比例吸收入血循环而导致血清中CA125 水平升高。自从KORPRPWSKI 等发现人类结肠肿瘤细胞产生CA199 以来，血清CA199 作为临床常用的糖类抗原，应用于胰腺癌、胆管癌、结肠癌、胃癌等恶性疾病的诊断、治疗、预后和复发的判断常用指标，但也发现临床上很多良性疾病也可以引起CA199 升高，如在2 型糖尿病以及部分胰腺炎和胆囊炎、胆石症中CA199 水平可以显著升高，故CA199 是非特异性肿瘤标记物。对于CA199 升高的可能原因，部分学者认为低蛋白血症是CA199升高的独立影响因素，而且在合并有浆膜腔积液时CA199更易升高［14］。本临床研究结果示肾病综合征组患者CA199 水平较正常对照组升高，且差异有统计学意义，但在肾病综合症组中有无低蛋白血症及有无肾功能不全患者中水平间比较差异均无统计学意义，有无浆膜腔积液比较差异有统计学意义，有浆膜腔积液组CA199 水平高于无浆膜腔积液组；logistics回归分析结果示血清肌酐、尿素氮、尿酸、肌酐清除率亦不是升高的危险因素。

CA153是目前公认的对于乳腺癌诊断比较好的血清标志物之一［15］。但对于CA153 与肾病综合征的关系研究较少。本研究结果显示在NS 组中CA153 水平较正常对照组明显升高，具有统计学意义。然而，在NS组中，根据有无低蛋白血症、有无浆膜腔积液、有无肾功能不全的患者比较中，CA153水平间差异均无统计学意义。行Logistic 回归分析显示CA153 升高的多因素分析知，ALB 和LDLC 是保护性因素，与国外的研究结论一致［16］。

综上所述，多种血清标志物在NS 患者体内升高。当NS患者出现肿瘤标志物升高时，除了需要考虑恶性肿瘤病变外，还需考虑到疾病本身导致机体发生的一系列改变，包括大量蛋白尿导致机体低蛋白血症、水肿、高脂血症，从而导致肿瘤标志物产生增多以及肾小球滤过率降低导致肿瘤标志物的排泄受损而影响肿瘤标志物水平。本临床研究样本量小，未能提供更多、更准确的临床依据。对于肿瘤标志物在NS 中升高原因，仍需要进一步研究。