长期饮酒者肝脏和胰腺早期损害状况和相关性*

廖 斌，曾 斌，刘茂生，舒 涛，黄文峰

(1.赣州市立医院消化内科；2.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000)

随着国民生活的改善，长期饮酒人数明显增多，酒精相关性疾病发病率逐年升高，酒精(乙醇)经肠道吸收进入血液后在全身各脏器分布和储存，95%的乙醇最终通过肝脏分解代谢，5%以原型通过呼吸和尿液排出体外。乙醇对肝细胞有直接的损害，引起的酒精性肝病依次发展过程为轻度酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化，研究显示大约90%长期饮酒者会发展成脂肪肝，约25%发展为酒精性肝病，约15%发展为酒精性肝硬化[1-4]，戒酒可以使绝大多数酒精性脂肪肝及部分酒精性肝炎患者肝脏损害恢复，但发生肝硬化则很难逆转[5-6]。肝脏功能损害后，其解毒、排泄、合成和代谢功能均可改变并影响到肝脏以外的多脏器功能，所以酒精性肝病是一种以肝脏损害为主的全身性疾病，但这种全身性疾病肝脏以外的脏器损害是酒精的直接损害还是因肝脏功能损害后出现的并发症往往难以判断。

本项研究旨在对长期饮酒者未出现明显肝脏损害以前和仅有轻微肝损害以后胰腺的内外分泌功能和影像学进行分析，以了解长期饮酒对胰腺功能的直接损害状况和肝胰早期损害的相关性，为预防酒精性疾病精确治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1一般资料资料均为2018年1月-2019年5月长期饮酒者门诊检查资料，均为男性，年龄35～67岁，平均(43.9±12.3)岁。患者均符合酒精性肝病防治指南(2018更新版)的诊断标准：(1)饮酒史超过5年，乙醇量男性≥40 g·d-1；(2)无肝脏损害者50例，肝功能和肝脏MRI正常；(3)轻症酒精性肝病者43例，仅有肝脏生化指标轻微异常，肝脏MRI发现肝脏肿大者6例。患者均无脂肪肝和肝硬化，排除嗜肝病毒感染、药物和中毒性肝损伤、自身免疫性肝病、血液系统疾病[7]。

1.2临床检测使用罗氏Cobas 8000全自动生化分析系统，磁共振为美国GE 750 W 3.0 TMR。

2 结 果

2.1一般资料比较所有长期饮酒者每日饮酒量(折合成乙醇量)为≥40 g·d-1，无肝脏损害组每日饮酒量50～500 g，平均(170.6±110.3) g·d-1，总饮酒量(每日饮酒量×饮酒时间)为450～18 960 g/年，平均(5 090.2±3 226.8) g/年；轻度酒精性肝病组每日饮酒量 52 ～ 513 g，平均(163.7±117.3) g，总饮酒量为475～19 326 g/年，平均(5 207.2±3 346.2) g/年。两组间每日饮酒量，总饮酒量和平均年饮酒量之间无明显差异(P>0.05)。

2.2两组肝脏功能相关指标比较无肝脏损害组全部肝功能正常，轻度酒精性肝病组γ-谷氨酸转肽酶(GGT)升高者33例，丙氨酸氨基转移酶升高36例，天门冬氨酸氨基转移酶升高24例，总胆汁酸升高27例，胆红素升高3例，MRI发现肝脏肿大者6例。经统计分析，2组患者肝功能只有GGT差异有统计学意义(见表1)。

2.3两组胰腺内外分泌功能的指标比较无肝脏损害组淀粉酶(AMY)升高者13例、糖化血红蛋白(GSP)升高10例、空腹血糖(GLU)升高7例、餐后2 h血糖(GLU-2 h)升高10例、空腹胰岛素(INS)升高者3例、餐后2 h胰岛素(2 h-INS)升高者2例;轻度酒精性肝病组AMY升高者12例、GSP12例、GLU升高5例、GLU-2 h升高8例、INS升高者3例、2 h-INS升高者2例。2组之间的胰腺内外分泌功能血清指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4两组胰腺MRI影像学改变的比较2组均有不同程度的胰腺影像学改变，经Fisher精确概率法分析，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 无肝损害者和轻度酒精性肝病肝脏功能相关指标比较

表2 两组胰腺内外分泌功能的指标比较

表3 两组胰腺MRI影像学改变的比较

3 讨 论

长期饮酒对肝脏的损害众所周知，但长期饮酒者全身其他脏器的损害也可发生，这些脏器的损害是直接由酒精作用所致，还是因肝脏损害所致使代谢解毒功能减退后出现脏器并发症难以确定。我们的研究旨在通过对我院近1年来门诊体检和就诊的长期饮酒者病例资料进行回顾性分析，了解长期饮酒者在未发生酒精性肝病损害和出现轻度酒精性肝病胰腺内外分泌功能和形态的改变。通过分析表明长期饮酒者在无肝脏损害和轻度酒精性肝病状态时均有胰腺不同程度的内外分泌功能和胰腺形态变化，而且2种肝脏功能状态下胰腺的早期病变不仅可以发生且无明显差别，说明长期饮酒不仅可以直接导致肝细胞损害，而且可以直接造成胰腺内外分泌功能的损害。长期饮酒者胰腺的病变并不完全是肝脏受损后的并发症。

胡江峰等关于酒精性胰腺炎的综述详述酒精通过刺激胰液和胰酶分泌，引起十二指肠乳头水肿、Oddi括约肌痉挛，导致胰管梗阻，胰管内压力增高，从而引起胰腺炎症发作，同时胰酶可破坏胰管上皮细胞，引起胰液中蛋白质和Ca2+水平升高，导致胰管阻塞，腺泡组织破坏、炎症和纤维化。酒精在胰腺中通过氧化途径和非氧化途径进行代谢，以非氧化途径代谢为主,其中氧化途径主要依赖乙醇脱氢酶和细胞色素P450 2El的参与,这2 种酶在胰腺中的表达远低于在肝脏中的表达，氧化途径中产生的代谢产物——乙醛能够激活胰腺星状细胞，促进胰腺纤维化发展，并增加促炎症因子表达，减少NAD+/NADH比率[酰胺腺嘌呤二核苷酸(nieotinamide adenine dinucleotide, NAD)，NAD+为NAD氧化态，NADH为NAD还原态]，进而导致胰腺损伤；非氧化途径的主要代谢产物是脂肪酸乙酯合成酶，其能够激活核因子-KB、激活蛋白1转录因子调控下游基因表达并导致线粒体Ca2+超载，引起线粒体去极化等致酒精性胰腺外分泌功能损害[8]。

本研究显示长期饮酒者胰腺内分泌功能也有早期改变,目前关于酒精与糖尿病的发病机制尚未完全明了，可能的机制有：(1)肝脏糖代谢紊乱:肝脏可通过对肝糖原储存和释放调节血糖稳定和机体需要，酒精及其代谢产物——乙醛可影响肝脏糖代谢, 过量饮酒会造成糖代谢紊乱引起糖尿病[9]。(2)透支胰腺功能:少量喝酒可以刺激胰腺分泌胰岛素, 起到降低血糖作用, 严重时引起酒精性低血糖, 但过量饮酒或慢性酒精中毒可引起急性或慢性透支胰腺功能, 最终导致胰腺分泌功能减退, 引起糖尿病[10]。(3)胰岛损伤:过量饮酒或慢性酒精中毒可引起胰岛氧化损伤,胰岛细胞凋亡, 胰岛功能受损, 引起胰腺分泌的胰岛素绝对或相对缺乏, 致使血葡萄糖升高, 进而大量糖从尿中排出,引起多饮、多尿、消瘦等糖尿病的症状[11-12]。(4)胰岛素抵抗:酒精导致胰岛素发挥作用信号“通路”受阻, 特异的信号通路本是保证胰岛素作用发挥正常的前提, 它将信号传至细胞内,使胰岛素调节营养代谢的作用得到有效发挥, 过量饮酒或慢性酒精中毒会影响这个通路的多个环节, 产生胰岛素抵抗,影响胰岛素发挥作用, 从而引起糖耐量减低或糖尿病。当前的研究认为胰岛素敏感性通过适量饮酒可以得到增加, 使发生糖尿病风险降低，大量、长期饮酒可使糖酵解途径受影响、胰岛氧化应激受到损伤、增加诱导细胞因子生成率、开启胰岛细胞凋亡途径和程序, 胰岛素受体和受体信号后转导途径受到干扰,大量因素都会使胰岛和糖代谢功能受到影响, 使糖尿病发病率增加[13]。

综上所述,长期饮酒者无论是否出现肝脏损害，胰腺的内外分泌功能都有不同程度的早期损害，这种损害是酒精的直接作用而不是先发生肝脏损害后出现的并发症。其机制可能是慢性酒精中毒通过刺激胰腺分泌,导致胰腺自身消化和无菌炎症发生，透支胰腺内外分泌功能, 造成胰腺功能早衰，胰岛素活性和质量发生改变，早期出现胰岛素抵抗, 长期最终导致胰腺硬化，胰腺内外分泌功能长期减退最终导致不同程度的胰腺炎、糖耐量异常、糖尿病发生。