内镜下光动力疗法治疗壶腹部肿瘤的临床疗效

张洪战，张明，庄东海，孙斌，丁辉，张锎

（山东省立第三医院 肝胆外科，山东 济南 250031）

壶腹部肿瘤中以十二指肠乳头腺瘤较为常见，且具有一定的癌变倾向，其中十二指肠乳头癌在壶腹周围癌中发病率仅次于胰头癌，约占胃肠道恶性肿瘤的5%[1]。传统的治疗方法主要是外科手术，包括：胰十二指肠切除术和肿瘤局部切除术等，但手术创伤大，即使在经验丰富的医疗中心，仍存在较高的并发症发生率[2]。对于无法行外科手术的患者，内镜下支架置入是主要的姑息性治疗手段，其他治疗方法包括化疗、放疗、靶向或免疫治疗等，对大部分患者来说，疗效都不理想。

内镜下光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种腔内局部治疗肿瘤的新技术，是光敏剂、激光（特定强度与波长）及氧联合作用的结果。其中，光敏剂被吸收进入细胞内，相应波长（630 nm）的激光照射病变部位，激发光敏剂转移能量给氧分子，产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），当ROS 超过一定的阈值后，既可直接杀伤肿瘤细胞，又可封闭肿瘤血管，还能提升抗肿瘤免疫作用[3]。内镜下PDT作为一种新的微创治疗手段，可使肿瘤组织坏死、脱落，达到局部杀灭肿瘤的作用，从而延长患者生存期，提高患者生存质量，为治疗壶腹部肿瘤提供了一种新的选择。目前，国内外关于PDT治疗壶腹部肿瘤的报道较少[4]。本院于2019年2月－2020年12月共开展了14 例壶腹部肿瘤的内镜下PDT 治疗。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年2月－2020年12月14 例在山东省立第三医院行内镜下PDT治疗的壶腹部肿瘤患者的临床资料。其中，男7 例，女7 例，年龄41～85岁，中位年龄69.5岁。临床症状包括：上腹部胀痛3例，寒战发热2 例，上腹胀痛伴发热2 例，皮肤巩膜黄染7例。所有患者术前经内镜活检取得病理，结果证实：腺瘤5 例（低级别上皮内瘤变2 例，均为Ⅰb期；高级别上皮内瘤变3例，其中Ⅰb期2例，Ⅱa期1例），腺癌9例（Ⅱa期5例，Ⅱb期4例）。TNM分期依据影像学结果（上腹增强CT、MRCP），按肿瘤AJCC分期（第8 版）建议[5]进行评估。所有患者拒绝行外科手术，同意行内镜下PDT治疗，排除内镜操作、内镜麻醉及PDT治疗禁忌者，术前均签署知情同意书。

1.2 器械与材料

电子十二指肠镜（Olympus TJF 260V），内镜逆行胰胆管造影术 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）相关耗材（包括三腔乳头括约肌切开刀、斑马导丝、鼻胆管引流管、胰管支架和胆管支架等），光动力激光发生器及光纤（桂林市兴达光电医疗器械有限公司，波长630 nm），血卟啉注射液（商品名：喜泊分，剂量4 mg/kg，重庆迈乐生物制药有限公司）。

1.3 治疗方法

术前48 h 在避光环境下静脉输注血卟啉注射液，手术操作均由具有丰富ERCP操作经验的内镜医师完成。实施静脉全身麻醉，取左侧卧位，经口轻柔进镜至十二指肠降段找到主乳头，对于乳头向十二指肠腔内生长超过2 cm 者，可先行内镜下乳头肿瘤局部切除术（憩室旁乳头除外），选择性胰管插管并放置胰管支架后，再选择性胆管插管，常规造影以明确乳头肿瘤有无胆管侵犯及侵犯范围。留置导丝更换鞘管，经鞘管腔插入适合长度的半导体柱状激光光纤（头端可见2个不透X线的标记点，距离3.0～5.0 cm不等），远端标记点位于胆总管腔内狭窄上方约0.5 cm处，近端标记点位于乳头处肠腔，开始激光照射，采取间断照射模式（照射5 min，暂停1 min）。若胆总管狭窄长度超过光纤长度，可进行分段照射。若十二指肠乳头肿瘤横向侵犯超出1.0 cm，需在十二指肠腔内追加照射。激光发生器设定输出功率为600～700 MW，时间16～20 min，能量密度224～240 J/cm。操作完成后予以放置鼻胆管引流。术后常规应用抗生素、保肝、抑酸、抑酶和补液等药物。术后24 h再行1次PDT照射，根据第1次治疗效果调整再照射部位、功率及时间等，术后放置胆道塑料支架。所有患者自静脉输注血卟啉开始均需避光1个月以上。

1.4 观察内容及评价

技术成功：ERCP 操作成功，顺利完成2 次内镜下PDT 治疗，成功放置胆道支架。ERCP 相关早期并发症（≤30 d）[6]：出血、穿孔、胆管炎和胰腺炎等。ERCP相关晚期并发症（>30 d）[7]：胆管狭窄和迟发性胆管炎等。光敏剂相关不良反应：过敏和皮肤光毒性等。术后随访：一般状况及影像学检查，术后2个月行内镜复查并乳头活检。

2 结果

2.1 治疗情况

14例壶腹部肿瘤患者均成功完成ERCP及PDT治疗，技术成功率100%。见附图。其中，4 例腺癌（Ⅱb期） 患者因乳头向十二指肠腔内生长较深（>2.0 cm），先行内镜下乳头局部切除，再行PDT 治疗，操作顺利，术后均成功放置鼻胆管或胆管支架。

附图 十二指肠乳头腺癌的内镜下PDT治疗Attached fig.Endoscopic PDT treatment of duodenal papillary adenocarcinoma

2.2 ERCP并发症

所有病例均未发生穿孔和出血等并发症。1例轻型急性胰腺炎患者因术前未放置胰管支架，于第2天PDT治疗前顺利放置胰管支架，经积极抑酶、补液等治疗后治愈；1例术后并发轻症胆管炎，经抗感染治疗后恢复，无胆管狭窄及迟发性胆管炎发生。患者PDT术后均可见轻度皮肤色素沉着，无皮肤水肿、溃烂及脏器药物损伤等情况发生。1例术后出现上腹部疼痛，无腹胀、发热及黄疸等症状，进食好，予以对症镇痛治疗，3 d后症状消失。

2.3 术后复查

术后2个月行十二指肠镜复查，内镜下顺利取出胆道支架，镜下见十二指肠乳头肿瘤组织坏死脱落，表面光整，黏膜无明显出血，内镜下于乳头处再次取活检送病理，并再次放置胆道塑料支架，病理结果证实：十二指肠乳头黏膜慢性炎10 例，十二指肠乳头腺癌4 例。与患者及家属沟通病情后，4 例十二指肠乳头腺癌患者均进行了第2 次PDT 治疗。其中，1 例因肿瘤组织残存较多，先行内镜下乳头肿瘤局部切除后再行PDT治疗，操作顺利，无相关并发症出现。

3 讨论

随着内镜技术的快速发展，无胆胰管内浸润的壶腹部腺瘤推荐行内镜下乳头切除术治疗，其具有良好的手术成功率和较低的并发症发生率。但是，因技术原因（憩室>4.0 cm）和胆胰管内受累（>20 mm）无法完成内镜下切除时，应考虑外科手术治疗[8]。外科手术创伤大，并发症发生率高，病死率高达2%～9%[7]。内镜下PDT 治疗作为一种超微创的肿瘤局部治疗手段，越来越受到临床关注。本研究纳入了14例壶腹部肿瘤患者，均顺利完成内镜下PDT治疗，无严重并发症发生，无死亡病例，技术操作安全可行。其中，1例因第1次PDT术前未放置胰管支架，PDT术后胰管开口水肿导致术后急性胰腺炎，其余患者术前均置入胰管支架，无胰腺炎发生。术后胆管炎考虑与PDT治疗后壶腹部肿瘤组织水肿、坏死及内镜操作刺激有关，均可经保守治疗缓解。患者PDT术后皮肤色素沉着，考虑与其皮肤黏膜有少许血卟啉沉积且避光不严有关，后经严格避光，色素沉着逐渐减轻。

依据肿瘤AJCC 第8 版TNM 病理分期[5]，本研究中Ⅰb期及Ⅱa期乳头肿瘤行内镜下PDT 治疗效果较好，术后2个月行内镜复查见乳头正常结构消失，局部黏膜光滑平整，再次取病理未见肿瘤残留，另4例Ⅱb期患者因肿瘤侵犯胆总管达2.0～3.5 cm，采用内镜下乳头局部切除联合PDT治疗，但仍可能存在PDT光照深度不够的问题，术后2个月内镜活检提示为腺癌，考虑肿瘤残存，与患者家属沟通病情后，均进行了第2次PDT治疗，其远期效果有待进一步评估。此外，对于内镜下乳头切除术后的残存肿瘤，GEREITZIG等[9]及CAMUS等[10]认为，可采用内镜下腔内射频消融（radiofrequency ablation，RFA）治疗，其疗效与外科手术相当，但远期效果尚有待评估。目前，尚缺乏PDT 与RFA 治疗效果优劣的定论。STRAND等[11]回顾性分析了48例无法切除的胆管癌患者的临床资料，结果证实：ERCP 下RFA 与ERCP 下PDT 的总体生存率比较，差异无统计学意义。目前，关于壶腹部肿瘤PDT治疗的报道较少，对比研究类报道更是罕有。

PDT 治疗壶腹部肿瘤的效果，主要取决于光敏剂剂量以及激光输出功率和时间等。本研究中，输出功率及总能量均略高于高道键等[4]采用的功率（400～600 MW/cm）及总能量（180～200 J/cm），患者未出现穿孔和出血等严重并发症，近期疗效好，考虑与注射血卟啉剂量稍大有关。但最佳照射功率、时间及光敏剂剂量等有待进一步研究。

综上所述，内镜下PDT 治疗壶腹部肿瘤是安全、有效的，临床疗效满意，具有良好的应用前景。但由于本研究病例数较少，随访时间短，其远期效果及复发情况，有待今后大样本和多中心的临床研究来证实。