SpyGlass治疗难治性胆管结石有效性和安全性的Meta分析*

陈俊宏，闻丽加，刘凯

（吉林大学第一医院肝胆胰外科，吉林长春 130012）

胆管结石是最常见的胆道疾病之一。目前，内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已成为治疗胆管结石的首选方法。然而，10%～15%的胆管结石需要在额外的技术介入下才能取出[1-2]。这类结石被称之为难治性胆管结石（difficult bile duct stones，DBDS），包括大结石、多发结石、嵌顿性结石、肝内胆管或胆囊管结石、狭窄附近的结石等。2015年面世的第二代SpyGlass 单人操作胆道镜（SpyGlass DS），较第一代大幅提升了可视性和可操作性，并可通过液电碎石或激光碎石提高DBDS的治愈率[3-4]。本研究通过纳入目前已发表的中英文文献，系统、全面地评价SpyGlass 治疗DBDS 的有效性和安全性，并比较第一代与第二代SpyGlass、液电碎石与激光碎石治疗DBDS的疗效差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library 和Web of Science 建库至2021年2月的相关研究。中文检索词包括： SpyGlass 单人操作胆道镜、SpyGlass、胆道镜、胆管结石；英文检索词包括：SpyGlass、 cholangioscopy、 cholangiopancreatoscopy、choledochoscopy、 electrohydraulic lithotripsy、 laser lithotripsy。由3位研究人员根据制定标准独立进行文献筛选、方法学质量评价和资料提取，如遇意见分歧，则通过讨论和协商解决。提取资料包括文献的基本特征和SpyGlass治疗的各种结局指标。

采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）评价观察性研究的方法学质量[5]，最高计9 分，包括选择、可比性和结局3 项内容；采用修改后的JADAD 量表评价随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的方法学质量[6]，包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出和退出4 项内容，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①DBDS 的治疗是通过一代或二代SpyGlass 进行；②碎石方法为液电碎石或激光碎石；③每项研究样本量不小于10。

1.2.2 排除标准①重复发表的研究；②会议报告、病例报道、综述、摘要、评论；③无结局指标或无基线数据。

1.3 结局指标

①结石完全清除率：一次或多次取石后成功取出所有结石的患者数/总患者数×100%；②结石单次清除率：一次取石后成功取出所有结石的患者数/总患者数×100%；③结石完全清除所需的取石次数；④不良事件发生率：ERCP 术后胰腺炎、胆管炎、出血、穿孔是主要不良事件，其他不良事件包括发热、腹痛、恶心呕吐、胆道狭窄、一过性菌血症、无症状高淀粉酶血症、室性心动过速和吸入性肺炎等。

1.4 统计学方法

选用R 软件3.6.0 计算合并值[7]，Freeman-Tukey双重反正弦变换进行单个率的合并，根据中位数和极差估计均值和标准差进行连续性变量的合并[8]。由于研究场景和研究人群存在差异，合并效应量采用随机效应模型[9]。用I2来评估研究间的异质性，I2<25%表示无异质性，25%≤I2<50%表示存在轻度异质性，50%≤I2<75%表示存在中度异质性，I2≥75%表示高度异质性。通过漏斗图、Egger’s 检验[10]、Duval 和Tweedie’s 剪补法[11]评估主要结局指标的发表偏倚。在敏感性分析中，依次删除每项研究，并观察其余研究的合并值是否发生明显变化。本研究还进行了基于研究设计、SpyGlass类型和碎石方法的亚组分析。为探讨引起异质性的潜在来源，使用多个协变量进行Meta 回归分析，包括研究地区、研究背景、研究设计、样本量、SpyGlass 类型和碎石方法等。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程

初检共获得1 873 篇相关研究，剔除重复研究后得到900篇，通过标题和摘要排除后剩余51篇，排除样本量小于10的研究6篇、使用其他类型胆道镜的研究3 篇、治疗普通胆管结石的研究2 篇、无结局指标的研究3篇，最终37篇研究[12-48]符合纳入标准。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价

最终包含3 728 例患者在内的37 项研究[12-48]符合纳入标准，其中16项来自美洲、13项来自亚洲、6项来自欧洲，2 项是多国家研究。6 项RCT，31 项观察性研究。19 项研究使用SpyGlass，13 项研究使用SpyGlass DS，5项研究使用了两种技术。15项研究采用液电碎石，12 项研究采用激光碎石，10 项研究采用了两种碎石方法。在观察性研究中，随访时间和失访比例存在缺失，大多数研究未设置对照组进行比较。因此，纳入的研究中没有对照组的最多获得4分，有对照组的最多可获得6分。所有RCT研究在随机序列的产生和随机化隐藏中均表现为低风险，但由于手术治疗的特殊性，所有研究均未能实施盲法，其中2 项研究[12-13]未描述撤出的数目或理由。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 SpyGlass有效性和安全性的分析结果

2.3.1 结石完全清除率共有36 项研究报道了结石完全清除率。异质性检验：P<0.01 且I2=73%，为中度异质性。采用随机效应模型分析，Meta 合并的值为0.947（95%CI：0.920～0.970）。敏感性分析表明：无任何一项研究能明显影响合并的效应值，最大的变化发生在剔除MIZRAHI 等[31]的研究时，合并值变为0.952（95%CI：0.928～0.973，I2=66%）。见图2。

图2 结石完全清除率合并的森林图Fig.2 Forest plot of pooled complete stone clearance rate

2.3.2 结石单次清除率共有33 项研究报道了结石单次清除率。异质性检验：P<0.01 且I2=86%，为高度异质性。采用随机效应模型分析，Meta 合并的值为0.747（95%CI：0.682～0.807）。敏感性分析表明：无任何一项研究能明显影响合并的效应值，最大的变化发生在剔除KURIHARA 等[27]的研究时，合并值变为0.766（95%CI：0.711～0.818，I2=81%）。见图3。

图3 结石单次清除率合并的森林Fig.3 Forest plot of pooled single-session stone clearance rate

2.3.3 结石完全清除所需的取石次数共有30项研究报道了取石次数。异质性检验：P<0.01 且I2=93%，为高度异质性。采用随机效应模型分析，Meta 合并的值为1.10（95%CI：1.080～1.120）。敏感性分析表明：无任何一项研究能明显影响合并的效应值，最大的变化发生在剔除TUROWSKI 等[38]的研究时， 合并值变为1.07 （95%CI： 1.050～1.090，I2=66%）。见图4。

图4 取石次数合并的森林图Fig.4 Forest plot of pooled stone removal times

2.3.4 不良事件发生率共有37 项研究报道了不良事件发生率。异质性检验：P<0.01 且I2=80%，为高度异质性。采用随机效应模型分析，Meta 合并的值为0.065（95%CI：0.046～0.087）。敏感性分析表明：无任何一项研究能明显影响合并的效应值，最大的变化发生在剔除FISHMAN 等[14]的研究时，合并值变为0.069（95%CI：0.050～0.091，I2=79%）。见图5。

图5 不良事件发生率合并的森林图Fig.5 Forest plot of pooled adverse events rate

2.3.5 发表偏倚Egger’s 检验结果显示：P=0.685，表明不存在发表偏倚。见图6。

图6 发表偏倚Fig.6 Publication bias

2.4 第一/二代SpyGlass 和液电碎石与激光碎石的疗效差异

在37项研究中，按照研究设计不同分为RCT和观察性研究两个亚组，按照SpyGlass 类型不同分为SpyGlass 和SpyGlass DS 两个亚组，按照碎石方法不同分为液电碎石和激光碎石两个亚组。各亚组分析的I2指数、合并效应值及95%CI见表2。通过比较发现，二代SpyGlass在结石完全清除率、结石单次清除率、取石次数上优于一代SpyGlass（97.3%和92.2%、80.3%和67.8%、1.03和1.27次）；激光碎石在结石完全清除率、结石单次清除率、取石次数和不良事件发生率上优于液电碎石（97.8%和91.0%、80.4% 和70.1%、1.06 和1.19 次、6.5%和7.8%）。通过进一步排除分析，将原亚组中造成极大异质性的研究移除，并得到新的合并值，以增强证据可信度，关于结石完全清除率，RCT 组删除BANG 等[45]研究后的合并值为0.916（95%CI：0.862～0.960，I2=23%），SpyGlass DS 组删除MIZRAHI 等[31]研究后的合并值为0.985（95%CI：0.971～0.995，I2=0%）。这些亚组分析结果与主要分析结果一致，表现出较强的异质性（除外部分处理过的亚组）。

表2 亚组分析Table 2 Subgroup analysis

2.5 Meta回归分析

SpyGlass 类型 （P=0.030） 和碎石方法（P=0.020）是结石完全清除率的显著异质性来源，分别占总异质性的43.5% 和48.2%，研究地区（P=0.006）是不良事件发生率的重要异质性来源，占总异质性的57.8%，未发现影响结石单次清除率的重要因素。

3 讨论

DBDS 难以通过常规ERCP 术成功取出，随着胆道镜技术的发展，已能够在ERCP手术过程中通过直视系统直接进行液电或激光碎石。因此，胆道镜技术成为去除DBDS 的一个更好的选择。目前，有3 种不同类型的经口胆道镜用于临床治疗，包括直接经口胆道镜、双操作者“母婴”式胆道镜和单人操作胆道镜（SpyGlass）[49]。近年来，各种研究都对SpyGlass的有效性和安全性进行了评估，但这些研究大多都是观察性研究或样本量有限，缺乏证据级别更高的RCT 研究作为支持。

JIN 等[50]发表了一篇关于SpyGlass 引导下碎石治疗复杂胆管结石的系统综述和Meta 分析，但该研究存在一定的局限性，没有纳入所有可用的RCT研究，而且将不同类型的研究进行汇总分析，把研究设计的差异作为异质性的重要来源，直接合并降低了证据的可信度。

MCCARTY 等[51]评价经口胆道镜疗效的Meta 分析结果显示：经口胆道镜的结石完全清除率高（91.2%，95%CI：0.881～0.936），不良事件发生率低（8.9%，95%CI：0.065～0.122），但这项研究分析了各种类型的经口胆道镜而并不局限于SpyGlass。笔者对来自国内外的37 项研究进行Meta 分析，全面而系统地评价了SpyGlass 治疗DBDS 的能力，进一步将结石清除率分为结石单次和完全清除率；在亚组分析中，评估了第一代与第二代SpyGlass的性能，同时比较液电碎石与激光碎石治疗DBDS的疗效差异；更重要的是，笔者将高质量的RCT 研究进行亚组分析，弥补了GALETTI 等[52]研究的缺陷，他们在删除异常值后，仅对两项RCT 研究分析就得到了结石完全清除率的合并值，而Meta分析合并的结果经过Grade系统证据评级显示为低质量。

张航等[53]报道，SpyGlass 治疗DBDS 的结石完全清除率高（94.7%和90.6%），与本研究结果较为一致，且张航等[53]指出，SpyGlass 直视下取材，能提高对胆管不明性质病变的诊断准确率（89.5%），这种优越的诊断性能是本Meta分析未能体现的。

本研究中，亚组分析因素包括研究设计、SpyGlass类型和碎石方法，对于结石完全清除率和不良事件发生率，RCT组的异质性（56%和36%）均明显低于观察性组（75%和83%），将BANG 等[45]的研究从结石完全清除率中剔除后，RCT 组的异质性从56%降至23%，效应值也从0.939 降至0.916，BANG等[45]的研究支持更高的结石完全清除率，可能是因为排除了肝内胆管结石和胆囊管结石这两类更为复杂的DBDS，并且采用的是意向性治疗分析，即：将SpyGlass DS 组治疗失败的患者交替到对照组继续治疗直至成功。SHAH 等[54]在一项对照研究中表明，与一代SpyGlass相比，新型数字化系统明显改善了图像质量，提供了更宽的视野和更大的工作通道，并优化了设备尖端，使插管更加方便。本研究结果显示：在结石清除上SpyGlass DS 较SpyGlass 性能更加优越，表现为异质性更低（51%和79%）和效应值更高（0.973和0.922），尤其是剔除了MIZRAHI等[31]这一异常值后，DS系统的清除率更是达到了98.5%，且余下研究间表现出良好的同质性（I2=0%）。关于碎石方法，VELD 等[55]发表的一篇系统综述，比较了所有类型的碎石方法，激光碎石、液电碎石和体外碎石在ERCP 失败后治疗复杂胆管结石的成功率分别为95.1%、88.4%和84.5%。由此可见，激光碎石是治疗复杂胆总管结石最佳的方法。而本Meta分析也表明：通过SpyGlass 治疗DBDS，激光碎石的结石完全清除率（97.8%）优于液电碎石（91.0%）。

本研究中，约5.3%的患者使用SpyGlass 仍然无法成功治疗DBDS。笔者总结了以下4 种可能造成取石失败的原因：①十二指肠镜操作受空间限制；②插管困难；③SpyGlass无法深入到结石部位；④碎石探头无法瞄准结石。这4种情况都是建立在不利的解剖和结石因素上，解剖因素包括术后异常解剖、壶腹部周围憩室或结石下端狭窄，结石因素包括大结石、多发结石、嵌顿性结石或结石位于肝内胆管或胆囊管等取石困难部位。

虽然在本研究中，不良事件的发生率很低（6.5%），但一些关于SpyGlass的研究报道了较高的不良事件发生率，如LÜBBE 等[56]报道19.1%的患者术后发生不良事件均与SpyGlass 相关，TIEU 等[24]和SETHI 等[57]报道，ERCP 联合SpyGlass 术后不良事件发生率是单独行ERCP 术的两倍。可能的原因如下：①SpyGlass 进入胆管前必须行内镜下括约肌切开术，这可能会增加出血的风险；②SpyGlass操作时间往往较长，冲洗时胆管压力增高，可能引发胆管炎。因此，在ERCP术前应预防性给予抗生素。

本研究仍然存在一定的局限性。首先，各项研究间存在明显的异质性，尤其是结石单次清除率和取石次数这两项结局指标，因不同研究间单次成功定义不同，如SpyGlass 首次取石失败而在额外ERCP 术介入下完成取石，虽不能认为SpyGlass首次治疗成功，但又没有经历第二次SpyGlass手术，针对取石次数，部分研究用中位数和极差去估计均值和标准差，便于合并结果的同时会造成与真实值间的偏差；其次，纳入的大部分研究为观察性且缺乏对照组，RCT研究的方法学评分也并非都是高质量。笔者通过进一步的亚组分析和Meta回归分析发现，研究设计、SpyGlass类型和碎石方法是异质性的重要来源。尽管如此，合并数量众多的研究仍无法避免较为明显的异质性，但运用敏感性分析和排除分析后，合并值未发生明显变化，证实了本研究结果是可靠的。

综上所述，SpyGlass治疗DBDS是有效和安全的。当常规取石方法失败时，它可以作为一种良好的治疗方法，使用二代SpyGlass结合激光碎石可能会得到更好的治疗效果，但仍需进一步大样本量的RCT 研究来证实。