胆宁片预防内镜保胆取石术后胆囊结石复发的研究

朱星屹，刘京山，张晓彤，赵期康，黄坤全，周东海，李晋忠，杜文，张海林，侯郑生，吴建华，赵鸿宇

（北京大学首钢医院 普外一科，北京 100144）

近年来，内镜保胆取石术（choledochoscopic gallbladder-preserving cholecystolithotomy，CGPC） 逐渐兴起，已成为治疗胆囊结石的一种新的手术方式。但CGPC术后如何预防胆囊结石复发，是目前需要解决的问题。

中成药胆宁片成分为大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂和白茅根[1]，其具有疏肝利胆和清热通下的作用，还对胆囊胆固醇结石和胆色素结石有一定的预防作用[2]。本研究旨在探讨胆宁片降低CGPC 术后胆囊结石复发率的效果，并与牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料选取2016年11月－2020年1月北京大学首钢医院成功实施CGPC，符合纳入标准并签署知情同意书的患者共2 036 例。依据傅培彬等[3]的分类方法，将胆囊结石进行分类，取出结石为1～3 类的患者（胆固醇含量大于60%）归入A 队列，取出结石为4～8 类的患者（包括胆色素结石及混合性结石）归为B队列。将每个队列分别按随机数表法分为胆宁片组（DN组）和TUDCA组（TU组），分别口服胆宁片和TUDCA，并进行随访研究。入组的2 036例分为A队列1 652例和B队列384例。共失访51例，剔除91 例，终止研究26 例，有效研究病例1 868 例，有效随访率91.7%。剔除原因是：患者未按方案服药或同时服用了其他消炎利胆类药物。终止研究的26例患者中，1 例患者口服TUDCA 后出现过敏性皮疹，16例患者口服胆宁片后出现腹泻，9例患者撤回知情同意书或需要接受其他治疗。见图1。最终完成研究的患者共1 868 例。其中，A 队列1 509 例，B 队列359例；年龄18～70岁。两个队列内TU组与DN组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两队列内TU组与DN组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between TU group and DN group in two cohorts

图1 2 036例CGPC术后患者分组情况Fig.1 Classification of 2 036 patient after CGPC

1.1.2 纳入标准①成功实施CGPC，签署知情同意书；②年龄为18～70岁；③术中诊断为胆囊结石；④美国麻醉医师协会 （American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ级或Ⅱ级；⑤白细胞、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清总胆红素、直接胆红素和血清淀粉酶不高于正常值上限的1.5 倍，血红蛋白、血小板计数和白蛋白不低于正常值下限的90%；⑥体重指数为18～40 kg/m2；⑦胆囊壁厚度≤5 mm。

1.1.3 排除标准①胆囊壁胆固醇沉积Ⅲ度[4]；②胆囊壁罗-阿窦结石[5]；③伴有各型胆囊腺肌瘤[4]；④伴有严重的高血压、糖尿病、冠心病和肝硬化等影响术后恢复的慢性病；⑤伴有肝内、肝外胆管结石、胰腺炎或相关病史；⑥有精神疾病史，有意识障碍不能配合临床研究；⑦妊娠、哺乳期女性。

1.1.4 剔除标准患者违反服药方案或同时口服其他消炎利胆药物。

1.1.5 终止标准①出现药物不良反应，患者不能耐受药物；②患者要求退出研究；③患者需要接受其他影响本研究的治疗；④出现研究者认为不宜继续进行本研究的其他情况。

1.2 手术方法

两组患者接受CGPC，手术方法参照“内镜微创保胆手术指南（2015 版）”标准[5]。脐部建立观察孔后，穿刺建立气腹，置入腹腔镜，于右上腹和剑突下建立操作孔，胆道镜经胆囊底部切口进入胆囊，取出结石和可能伴有的胆囊壁息肉，完成“保胆三原则”[6]的要求后，用4-0 可吸收线连续缝合胆囊，放气腹，关腹。

1.3 术后服药方法

1.3.1 DN 组胆宁片（上海和黄药业，国药准字Z10910040，0.36 g/片），术后第15天开始，每天3次，每次5片（1.8 g），餐后口服。若出现腹泻，或每天排便次数超过3 次，则减量至每次4 片或每次3 片。

1.3.2 TU 组TUDCA 胶囊（商品名：滔罗特，意大利贝斯迪大药厂，进口批文号H20150398，250 mg/粒），术后第15 天开始，每天1 次，每次500 mg，晚餐后口服。

1.4 随访及观察指标

随访至2021年7月31日或术后36 个月，或发现胆囊结石复发。术后每6 个月随访1 次，行胆囊B 超检查，了解胆囊结石有无复发及胆囊壁厚度。

1.5 术后护理及饮食指导

两组患者术后护理及术后饮食指导相同。术前充分宣教，术后合理镇痛，尽早下床活动。术后12 h恢复饮水，24 h恢复流食，排气后恢复半流食，逐渐过渡到普食。术后1 周内全素食，禁食油脂和肉蛋奶。1周后恢复平衡膳食，要求低脂低胆固醇，适当多吃粗纤维食物。

1.6 统计学方法

选用SPSS 24.0 统计软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验；计数资料以例（%）表示，行χ2检验；累积复发率计算用生存函数Kaplan-Meier 法，两组间比较用Log-rank 法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A队列中两组患者随访情况比较

在A队列内，两组患者累积复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而术后半年胆囊壁厚度，DN组明显薄于TU组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。A队列累积复发率曲线见图2。

图2 A队列中两组患者累积复发率曲线图Fig.2 Cumulative recurrence rate curve of two groups in cohort A

表2 A队列中两组患者随访情况比较Table 2 Comparison of follow-up between the two groups in cohort A

2.2 B队列中两组患者随访情况比较

B 队列中，B-DN 组术后半年的胆囊壁厚度明显薄于B-DN 组，累积复发率明显低于B-TU 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。B 队列累积复发率曲线见图3。

图3 B队列中两组患者累积复发率曲线图Fig.3 Cumulative recurrence rate curve of two groups in cohort B

表3 B队列中两组患者随访情况比较Table 3 Comparison of follow-up between the two groups in cohort B

3 讨论

目前，胆囊切除术是治疗胆囊结石常用的手术方式，但该术式造成了多种近、远期并发症[7]和术后胆囊功能缺失，导致患者生存质量下降[8]。很多胆囊结石患者不愿接受胆囊切除术[9]。CGPC 是近年来逐渐兴起的一种新的治疗胆囊结石的术式，在去除结石的同时，能够保留胆囊功能。胆囊结石的成因尚不明确[10]，CGPC 术后存在一定的复发率。刘京山等[11]对612 例CGPC 术后患者进行了15年随访，胆囊结石复发率为10.11%；QU 等[12]对216 例中青年胆囊结石患者行CGPC，并随访10年，胆囊结石复发率为9.3%。因此，如何预防CGPC术后胆囊结石复发成为亟待解决的问题。目前，CGPC 术后需应用一些改变胆汁成分、调节胆囊功能的药物，可起到预防结石复发的作用。

胆酸类药物是针对胆固醇性结石的一类溶石药物，其最新产品是TUDCA。CGPC 术后应用TUDCA，可有效降低胆囊结石的复发率[13]，其疗效优于其他胆酸类药物[14]。

传统中医认为，肝胆互为表里，结石生于胆，实则成于肝，故有“胆病从肝论治”之说。虽然现代医学尚未完全阐明胆囊结石的形成机制，但一般认为，肝脏分泌的胆汁成分失衡是胆囊结石形成的病理基础[15]。因此，胆囊结石的治疗不仅仅是通过手术去除结石，还需将肝胆系统作为一个整体，恢复其正常的生理功能，解决形成结石的源头和中间环节等诸多问题。传统中医药在这方面有一定的优势[16]。胆宁片是根据“胆病从肝论治”理论，结合现代药理和临床研究而研发成功的中成药制剂，具有利胆、消炎、防石和抗肝脏脂肪变性的作用。

胆宁片能减少血清和胆汁中成核因子33.5 kD 泡蛋白的含量[17]，同时，能减少胆汁中胆固醇含量，从而改变胆汁中胆固醇的成石趋势。动物实验证实，胆宁片对胆固醇结石形成的抑制作用优于熊去氧胆酸[18]。本研究显示，A队列术后应用胆宁片，预防结石复发的作用与TUDCA 相当，无明显差异。但胆宁片具有价格相对便宜和性价比高的优势。

胆囊结石多为胆固醇结石或以胆固醇成分为主，但仍有少部分患者为胆色素结石或其他特殊成分结石，而胆宁片具有“双重防石”的作用。有研究[19]提示，胆宁片能明显降低肝脏和胆汁中β-葡萄糖醛酸酶的活力，减少胆汁中游离胆红素和钙离子含量，从而逆转成石趋势，使实验动物成石率明显下降，具有预防胆色素结石形成的作用。本研究中，B 队列中B-DN 组胆囊结石复发率明显低于B-TU 组。提示：对于非胆固醇结石，术后不推荐口服胆酸类药物，应用胆宁片有降低复发率的作用。

胆宁片具有消炎、利胆和松弛Oddi 括约肌的作用，进而减轻胆道压力，长期应用胆宁片，有助于胆囊炎症水肿消退，预防慢性胆囊炎所致的胆囊壁增厚[20]。上述这些药理作用，可能在抑制结石复发的过程中产生一定的作用。本研究选择胆囊壁厚度作为判断胆囊炎症的状态指标，CGPC 术后半年，两个队列中DN组胆囊壁厚度明显小于TU组。

本研究中，有少量病例未能完成研究。在口服胆宁片的患者中，有16例患者服药剂量减至1.08 g/次，3 次/d，仍有腹泻。另外，胆宁片为每天3 次服药，不够便捷，服药依从性比TUDCA 略低，不能达到研究要求。而TUDCA 主要的副作用是腹胀和腹泻，但坚持服药后症状可自行消失或减轻，可以继续进行研究，有1 例患者口服TUDCA 后出现过敏性皮疹。两个队列中DN 组的剔除例数及终止例数高于TU 组，提示：术后应用胆宁片对患者服药依从性有一定要求，建议配合中医辨证论治，避免服药后腹泻。

综上所述，CGPC 术后应用胆宁片有利于胆囊炎症消退，促进胆囊功能恢复，预防结石复发。对于取出胆囊胆固醇结石者，因胆宁片与TUDCA疗效相当，若中医辨证认为肝郁气滞、湿热未清，建议服药依从性好者可用胆宁片治疗，以期提高性价比。对于胆囊非胆固醇结石，胆酸类药物难以起到有效预防的作用，胆宁片则为临床提供了一种有效预防结石复发的方案。