3 例无功能原发性肺副神经节瘤临床病理及分子遗传学分析*

李爽 蒋莉莉

病例1，患者男性，21 岁。因无明显诱因出现咯血1 年，气紧2 个月于2019 年3 月就诊于四川大学华西医院。纤维支气管镜检查示：气管上段新生物，直径2.6 cm（图1）。后行气管肿瘤切除术。病例2，患者女性，49 岁。因体格检查发现右肺包块1 个月于2017 年9 月收入本院。CT 示：右肺中叶外侧段（图2）可见2.2 cm×2.1 cm 软组织密度结节，密度均匀，边界光滑。后行右肺中叶切除术。病例3，患者女性，67 岁。因体格检查发现左肺下叶占位1 个月于2022年3 月收入本院。CT 示：左肺下叶近肺门处见不规则软组织影，大小2.1 cm×1.9 cm。后行左肺下叶切除术。3 例患者儿茶酚胺类激素水平均正常，无家族史或相关遗传性综合征（表1）。上述病例顺序以患者是否存在SDHB 蛋白表达缺失及临床症状为报道依据。

图1 病例1 患者纤维支气管镜检查

3 例肿瘤组织学形态和免疫表型与经典嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）/副神经节瘤（paraganglioma，PGL）一致。镜检示：肿瘤组织界清，假包膜形成（图3A），与血管、神经毗邻（图3B）。肿瘤细胞呈巢团状、小梁或腺泡状排列，由薄壁血管及梭形支持细胞包围，即“zellballen”（器官样）结构（图3C）。瘤细胞大部分形态规则，胞质颗粒状，嗜酸或嗜碱性，核染色质细腻。少部分异型性大，呈多角或梭形，但核分裂象罕见（图3D）。免疫表型PCK 阴性，CgA（图4A）、Syn（图4B）弥漫阳性。支持细胞S-100 阳性（图4C）。Ki-67 阳性率均≤5%。3 例肿瘤功能性激素蛋白表达一致：ATCH、FSH、TSH、LH、PRL 和GH 阴性。

图2 病例2 患者胸部CT

图3 原发性肺副神经节瘤组织形态

图4 原发性肺副神经节瘤免疫组织化学染色结果（EnVision×400）

原/抑癌基因相关蛋白3 例均为VHL（图4D）阳性，P16（图4E）点灶阳性，NF1、C-MET、BRAFV600E和ATRX 阴性，p53 呈野生型。仅病例1 出现SDHB表达缺失（图4F）。FISH 检测均未见CDKN2A（P16）缺失。PCR 分析未发现IDH1基因4 号外显子第132位点突变。随访截至2023 年7 月，均无复发或转移。

小结PCC/PGL 属于神经内分泌肿瘤。2022 年第5 版世界卫生组织（WHO）根据原发部位，将起源于肾上腺髓质称为PCC，而肾上腺外其他部位称为PGL[1]。家族性PCC/PGL 发病率无性别差异，而散发性以女性更多见。PGL 较为罕见，其中原发于肺组织者，即原发性肺副神经节瘤（primary pulmonary paraganglioma，PPP）仅占1%[2]。目前国内外报道的PPP不超过80 例。

PPP 通常无特异临床症状，极少数功能性病例分泌儿茶酚胺引起高血压。本组3 例患者激素水平及原位激素蛋白检测均提示无功能。PPP 易误诊为类癌，依据大部分细胞角蛋白谱系阴性可鉴别[3]。此外，还需与肺血管周围上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）、血管球瘤、黑色素瘤，以及转移性肾细胞癌、肝细胞癌、肾上腺皮质癌等鉴别。PPP 极其罕见，临床实践中易误诊。

PCC/PGL 已报道与20 余种易感基因（VHL、SDHx、NF1、ATRX等）相关，家族性和散发性病例中突变频率最高的基因分别为VHL与NF1[4]。但PPP 易感基因罕见报道，仅1 例检出SDHC种系突变[5]，1 例检出SDHA与RET错义突变[3]。本组PPP 经易感基因相关检测，发现3 例均弥漫表达VHL 及1 例SDHB 表达缺失，提示可能存在VHL和（或）SDHx基因异常。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。