帕博利珠单抗对于微卫星高度不稳定或错配修复缺陷肿瘤的疗效：来自Ⅱ期KEYNOTE-158 研究的最新分析

沈锋 翻译 审校

已有几项研究证实，靶向程序性死亡受体1（programmed cell death protein-1，PD-1）或程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的免疫检查点抑制剂在微卫星高度不稳定（high-level microsatellite instability，MSI-H）和错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）的肿瘤患者中具有抗肿瘤活性。非随机、开放标签、多队列、Ⅱ期研究 KEYNOTE-158 纳入了10 种类型的实体瘤患者（队列A至J）和MSI-H/dMMR 非结直肠癌实体瘤患者（队列K），结果显示帕博利珠单抗治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）为34.3%。意大利锡耶纳大学肿瘤免疫中心的M.Miao 等报告了KEYNOTE-158研究队列K 中MSI-H/dMMR 泛实体瘤患者的疗效和安全性结局。队列K 纳入了不限肿瘤来源的晚期MSI-H/dMMR 实体瘤（除外结直肠癌）患者，因此，是一种前瞻性的肿瘤类型不限、生物标志物驱动的患者选择方法。现将KEYNOTE-158 研究的研究方法和队列K 的长期随访结果介绍如下：

1 方法

1.1 患者

KEYNOTE-158 研究纳入不论生物标志物状态的10 类晚期肿瘤患者，队列A 至J 各纳入1 类。队列K 纳入的是MSI-H/dMMR 晚期非结直肠癌实体瘤患者。

该研究中队列K 患者的纳入标准包括：年龄≥18 岁，组织学/细胞学证实MSI-H/dMMR 晚期（转移性和/或不可切除）实体瘤（除外结直肠癌），由独立盲态中心审查确认MSI 状态；标准一线治疗失败或不耐受；可提供既往未经放疗的肿瘤病变组织样本用于生物标志物分析；独立中心影像学审查根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估为可测量病灶；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0 或1 分；器官功能正常。

1.2 研究治疗

患者静脉注射帕博利珠单抗200 mg，每3 周一次，共35 个周期（约2 年）或直至疾病进展、不可耐受的不良事件（adverse events，AEs）、并发症、研究者决定终止治疗或患者撤回知情同意。达到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）或疾病稳定（stable disease，SD）后停用帕博利珠单抗的患者，若出现疾病进展，可接受最多17 个周期（约1 年）的再次治疗（第二个疗程）。

1.3 终点

该研究的主要终点是ORR，定义为由独立中心影像学根据RECIST 1.1 版评估为CR 或PR 的患者比例。次要终点包括根据RECIST 1.1 版评估的持续缓解时间（duration of response，DOR；从首次记录的CR或PR 至首次疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准）和无进展生存期（progression-free survival，PFS；从首次给药至首次疾病进展或全因死亡的时间，以先发生者为准），总生存期（overall survival，OS；从首次给药至全因死亡的时间）和安全性。

1.4 评估

在基线时采用CT（首选）或MRI 进行肿瘤影像学检查，治疗期间第一年每9 周检查一次，随后每12周一次。患者生存状态每12 周评估一次，直至死亡、撤回知情同意或研究结束，以先发生者为准。

MSI/MMR 状态由各中心的实验室前瞻性地通过聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）或免疫组织化学法（immunohistochemistry，IHC）对肿瘤组织标本进行检测。MSI-H/dMMR 定义为IHC 检测发现4 个MMR 蛋白中≥1 个蛋白表达缺失，或PCR检测发现5 个微卫星稳定性位点中≥2 个位点发生变化。

2 结果

2.1 患者和治疗

KEYNOTE-158 研究队列K 从2016 年2 月19日至2020 年10 月1 日期间从18 个国家的54 个研究中心招募了28 种肿瘤类型的351 例患者，最常见的瘤种是子宫内膜癌（22.5%）、胃癌（14.5%）、小肠癌（7.4%）、卵巢癌（7.1%）、胆管癌/胆道癌（6.3%）、胰腺癌（6.3%）和脑癌（6.0%）。从首次给药到数据库截止的中位时间为37.5（0.2～55.6）个月。

2.2 疗效结局

在321 例疗效分析人群中，经独立中心影像学审查评估的ORR 为30.8%（95% CI ：25.8%～36.2%），其中27 例（8.4%）为CR，72 例（22.4%）为PR（表1）。中位DOR 为47.5（2.1+～51.1+）个月。

表1 疗效分析人群中的客观缓解情况a

在多个肿瘤类型中观察到了肿瘤缓解。最常见的瘤种中，子宫内膜癌的ORR 为48.5%（95%CI：36.2%～61.0%），胃癌为31.0%（95%CI：17.6%～47.1%），小肠癌为48.0%（95%CI：27.8%～68.7%），卵巢癌为33.3%（95%CI：15.6%～ 55.3%），胆管癌/胆道癌为40.9%（95%CI：20.7%～ 63.6%），胰腺癌为18.2%（95%CI：5.2%～ 40.3%）（表2）。在126 例既往接受过一线治疗的患者中，ORR 为41.3%（95%CI：32.6%～50.4%）；184 例既往接受过≥2 线治疗的患者中，ORR为23.4%（95%CI：17.5%～ 30.2%）；11 例既往未接受过系统性治疗的患者中，ORR 为36.4%（95%CI：10.9%～ 69.2%）。中位PFS 为3.5 个月（95%CI：2.3～4.2），中位OS 为20.1 个月（95%CI：14.1～ 27.1）。

表2 入组患者最多的肿瘤类型的疗效结局

2.3 安全性

在接受≥1 次帕博利珠单抗治疗的351 例患者中，227 例（64.7%）患者发生了治疗相关的AEs，其中42例（12.0%）患者为3～ 5 级。最常见的治疗相关AEs为瘙痒（14.5%）、疲劳（12.3%）和腹泻（11.7%）。69 例（19.7%）患者发生了免疫介导的AEs（无论研究者归因于研究治疗或免疫相关性）；17 例（4.8%）为3～5 级；10 例患者（2.8%）因免疫介导的AEs 停药。最常见的免疫介导的AEs 为甲状腺功能减退（9.7%）、甲状腺功能亢进（4.3%）和肺炎（2.6%）。

3 结论

该研究的结论为，在经治的晚期MSI-H/dMMR 非结直肠癌患者中，帕博利珠单抗继续表现出持久的临床获益和可控的不良反应。这些结果进一步支持帕博利珠单抗在既往治疗后进展的MSI-H/dMMR 实体瘤患者中的疗效，并且其疗效的取得与肿瘤组织学特征未显示明显的相关性。

致谢

感谢默沙东（中国）投资有限公司陈文挺和雷有颖为本文翻译提供学术支持，感谢上海北翱医药科技有限公司为本文提供辅助编辑工作，感谢默沙东（中国）投资有限公司的支持。

版权声明

本文的原文为“Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study”，首次发表在Annals of Oncology，2022，33（9）：929-938；本次二次发表已取得版权所有者©2022 Elsevier 出版社的同意，对原文进行翻译，不涉及一稿多投及侵犯版权等问题。

专家点评

沈锋

MSI-H/dMMR 广泛存在于实体肿瘤中，一项对来自TCGA（The Cancer Genome Atlas）、TARGET（Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments）数据库和其他研究，涵盖了39 种肿瘤类型的11 139 例肿瘤样本的分析发现，MSI-H总体发生率为3.8%，胃肠和妇科肿瘤发生率较高，如子宫内膜癌（31.4%）、结肠癌（19.72%）和胃癌（19.09%）[1]。

MSI-H/dMMR 肿瘤具有独特的临床和组织学特征，例如MSI-H/dMMR 结肠癌多位于右半结肠，组织学上以低分化型为主，淋巴结转移较少、预后较好[2]。MSI/MMR 状态还可作为化疗疗效的预测因子。回顾性分析显示，Ⅱ期MSI-H 结肠癌患者术后氟尿嘧啶（5-FU）辅助治疗生存率低于未化疗者[3]；一项纳入4 项胃癌临床试验（MAGIC、CLASSIC、ARTIST 和ITACAS）的Meta 分析表明，MSI-H 胃癌患者围手术期化疗5 年无病生存（disease-free survival，DFS）率为69.8%，OS 率为75.4%，而单纯手术组则为76.9%及82.8%[4]，提示MSI-H 胃癌肿瘤患者并不能从围手术期化疗中获益。

MSI-H/dMMR 肿瘤因其高突变率而具有高度的免疫原性，对免疫检查点抑制剂反应良好。在Ⅱ期多队列KEYNOTE-158 研究中（233 例患者，中位随访13.4 个月），帕博利珠单抗在既往经治的MSI-H/dMMR 晚期非结直肠癌患者中ORR 达34.3%[5]。KEYNOTE-158 研究K 队列在纳入更多患者（351 例）及更长随访时间（中位随访37.5 个月）后，帕博利珠单抗依然展现出与既往一致的抗肿瘤活性，ORR 达30.8%，中位DOR 长达47.5 个月，70% 的患者DOR 达到3年以上。作为迄今为止PD-1 抑制剂治疗MSI-H/dMMR 非结直肠癌样本量最大的数据集，K 队列研究再次证明了帕博利珠单抗持久且具有临床意义的疗效及可控的安全性，在子宫内膜癌、胃癌、胆管癌及其他少见肿瘤如小肠癌等中也有较好的抗肿瘤活性[6]，尤其是对于治疗手段有限或标准治疗疗效不佳的肿瘤患者带来新的治疗选择。

神经胶质瘤是一种常见的中枢神经系统恶性肿瘤，也是最难治疗的癌症之一，疾病进程快、预后不佳，标准治疗的中位OS 仅15 个月左右[7]，而复发后的中位OS 不超过6 个月[8]。K 队列入组的21 例胶质瘤患者中，所有患者既往均接受过替莫唑胺治疗，67%的患者接受过2 线及以上治疗，结果显示1 例患者达到PR，DOR 为18.9 个月，PFS 为29.2 个月，OS 长达32.7 个月；3 例患者达到SD，OS 分别为23.2、15.1和9.1 个月[9]。胆管癌同样是一种致死率高的恶性肿瘤，因其非特异性临床表现，约2/3 的患者在初诊时已失去根治手术机会，5 年生存率仅10% 左右[10]，且术后1 年复发率高达50%[11]。对于不可切除的局部进展期及转移性胆道癌，标准一线化疗的中位OS 仅11.7 个月[12]，二线治疗中位OS 为7.2 个月[13]。K 队列胆管癌患者经帕博利珠单抗治疗中位OS 达到19.4个月，3 年及以上OS 率达30.3%，提示帕博利珠单抗可使1/3 的患者生存期突破3 年[6]。

2017 年5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR 肿瘤的治疗，成为全球首个获批用于不限组织来源的抗肿瘤药物，此后其他免疫治疗药物也在MSI-H/dMMR 肿瘤中陆续开展研究，并获得部分适应证。作为目前免疫治疗的有效标志物之一，美国国家综合癌症网络（NCCN）及中国临床肿瘤学会（CSCO）消化道、妇科等多个瘤种的国内外临床实践指南均推荐患者进行MSI/MMR检测，对于MSI-H/dMMR 的患者推荐选择帕博利珠单抗等免疫治疗[14-15]。

KEYNOTE-158 研究开启了MSI-H/dMMR 实体瘤免疫治疗的新时代，而如何进一步提高免疫治疗的疗效仍然值得探索。由于肿瘤异质性和免疫抑制性肿瘤微环境，免疫单药治疗往往无法克服这些因素，从而导致应答率不高或继发性耐药。不同治疗方法的联合方案可能是未来的突破方向，通过联合放化疗、靶向治疗或其他治疗模式，增加肿瘤突变负荷或新抗原数量，进一步提高免疫治疗的效果[16]。免疫联合治疗目前面临两个问题：一是有效性，即如何联合疗效最佳；二是安全性，每种治疗方案都有其不良反应，多种治疗手段必然会带来不良反应的叠加，如何控制或减少联合治疗的不良反应也是需要考虑的重点。

在精准化免疫治疗的路上，寻找生物标志物来指导药物使用是必然的选择。尽管目前已经有MSIH/dMMR 等多个标志物，但任何单一预测生物标志物均存在局限性，特别是对异质性强的消化道肿瘤，往往需要联合多种因素进行综合判断。相较于靶向治疗，免疫治疗涉及因素诸多，包括肿瘤本身、免疫微环境以及宿主因素都可能会影响免疫治疗，在研究耐药机制时，难以从单维度捕捉真正的耐药机制，未来需要采用多组学技术手段，全面系统地分析肿瘤、免疫微环境以及宿主因素，突破耐药的限制。

MSI/MMR 检测在临床应用中也面临一些挑战，如MSI 与MMR 检测结果不一致、肿瘤的异质性、MSI/MMR 检测的质控等。目前MSI/MMR 的检测方法主要有IHC、PCR 和二代测序（next-generation sequencing，NGS），每种方法各有优劣，如IHC 法可直接鉴定出导致MSI-H 发生的MMR 缺陷基因，绝大多数医院的病理科可完成，可及性强，且价格低廉，但该方法受判读人员主观影响较大，存在一定的假阳性和假阴性[15]。NCCN 指南建议对于转移性结直肠癌在原发肿瘤不可获取的情况下可使用转移组织检测MMR，但有研究显示，19.6%的MSI-H 原发性结直肠癌的转移灶为微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。与其他转移部位相比，发生腹膜转移或卵巢转移患者的原发部位和转移部位之间的MSI/MMR 不一致率更高[17]。尽管免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR 的患者中具有高反应率和持久的临床获益，但仍有10%～40%的MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者出现免疫治疗的原发耐药，MSI 和MMR 状态误判可能是造成这部分患者对免疫治疗原发耐药的原因[18]。因此不管在林奇综合征筛查、肿瘤患者治疗指导及选择免疫检查点抑制剂治疗前，应建立严格的质控环节，包括规范的检测流程及结果判读，为临床诊疗提供更为准确的参考依据。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。