合并EGFR 和BRAF 突变的晚期肺大细胞神经内分泌癌1 例*

符茂东 张秀萍 郑景妹 项忆瑾 马骏①⑤

患者女性，81 岁，因胸闷1 周于2020 年4 月7日就诊复旦中山厦门医院。肺穿刺活检病理示：大细胞神经内分泌癌。免疫组织化学示：CK7（-），Ki-67（50%，+），TTF-1（+），p63（-），p40（-），Syn（++），CgA（-），CD56（+）（图1）。基因（组织）示：EGFR 第19 外显子缺失（19Del）。胸腹盆CT、颅脑MRI 及骨扫描：右胸膜转移（5.2×2.1 cm）、肝多发转移（较大者位于肝尾状叶2.8×2.4 cm）、右小脑转移（3.5×3.0 cm）及多处骨转移（图2）。患者接受6 个周期依托泊苷+卡铂方案化疗、奥希替尼靶向治疗及脑部放疗后评估疗效部分缓解。后继续奥希替尼治疗评效为疾病稳定。2021 年8 月12 日复查胸腹盆CT 及头颅MRI：右胸膜转移、右小脑半球转移较前增大。2021 年8 月17日肺穿刺活检病理示：大细胞神经内分泌癌。免疫组织化学示：TTF-1（+），Ki-67（60%，+），CgA（-），CD56（+），Syn（+），p63（-），p40（-），CK7（-）（图3）。基因（组织）示：BRAF p.V600E 15.01%，EGFR 第19 号外显子缺失 21.44%，PD-L1 蛋白表达TPS 0。2021年9 月1 日起服用奥希替尼联合达拉非尼、曲美替尼靶向治疗，定期复查，评效均为疾病稳定。

图1 2020 年4 月右肺肿物穿刺活检病理和免疫组织化学

图2 治疗过程中病灶变化

图3 2021 年8 月肺肿物穿刺活检病理和免疫组化

小结肺大细胞神经内分泌癌（pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，PLCNEC）是肺癌的罕见类型（手术标本2.1%～3.5%），好发于男性、老年、长期吸烟人群，具有高度侵袭性，大部分患者发现时已发生远处转移，晚期患者中位生存时间9.2～12.6个月[1]。

PLCNEC 病理诊断标准：1）大细胞形态；2）大量坏死区域；3）神经内分泌形态；4）高核分裂数；5）神经内分泌相关蛋白表达（CgA、Syn、CD56 至少一种免疫组织化学标记阳性）。PLCNEC 合并EGFR 突变率为1%～6.7%，目前尚无合并BRAF V600E 突变的报道[1]。

PLCNEC 根据TP53 及RB1 基因表达分为小细胞肺癌类似型（同时有TP53 及RB1 基因缺失或突变）、非小细胞肺癌类似型（无TP53 及RB1 基因共同突变）及其他类型（肿瘤突变负荷较低且合并MEN1基因突变）。依托泊苷联合铂类方案可显著提高小细胞肺癌类似型客观缓解率和疾病控制率。针对非小细胞肺癌类似型，依托泊苷或培美曲塞联合铂类方案显著优于其他化疗方案[2]。

目前，免疫治疗仅见个案，高肿瘤突变负荷、PD-L1高表达患者可能从免疫治疗中获益[3]。

本研究报道了PLCNEC 合并EGFR 19Del 和BRAF V600E 突变病例，患者从3 种靶向药物治疗中获益超过20 个月，随访时间截至2023 年5 月。基因检测有助于筛选靶向药物，为患者带来更长的无进展生存时间。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。