免疫治疗联合化疗能否作为胃/胃食管结合部腺癌术后辅助治疗方案-ATTRACTION-5 研究结果解析

金鹏 梁寒

Checkmate-649 研究奠定了晚期胃癌一线免疫+化疗作为其标准治疗模式的基石[1]。近年来，免疫治疗在局部进展期胃癌围手术期治疗中的临床意义也在积极探索中，免疫治疗的时机是需要明确的关键问题。术前新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗之间如何选择，哪种模式更好？在亚洲国家和地区中，特别是日本，D2 胃癌根治术后辅助化疗是标准治疗方案。免疫联合化疗用于术后辅助治疗是否能提高患者的远期生存是临床热点之一。ATTRACTION-5 研究是第一个评估免疫检查点抑制剂联合化疗（N+C）术后辅助治疗pⅢ期G/GEJ 腺癌安全性和有效性的Ⅲ期研究。2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议以摘要形式报道ATTRACTION-5 初步研究结果（Clinical trial 注册号：NCT03006705）。

ATTRACTION-5 研究是一项在日本、韩国、中国等国家和地区进行的多中心、双盲、随机研究[2]。自2017 年2 月至2019 年8 月，研究共招募755 例接受D2 或扩大胃癌根治术的pⅢ的G/GEJ 腺癌患者，入组患者以日、韩两国为主，中国区入组30 例。根据术后pTNM 分期，分别采取替吉奥或卡培他滨加奥沙利铂方案。患者被随机分配（1∶1）到N+C 或安慰剂加化疗（P+C）组。377 例患者分配到N+C 组，378 例患者分配到P+C 组。根据国家和地区、疾病阶段进行分层；主要终点：集中评估的无复发生存率（relapsefree survival，RFS）。根据 ACTS-GC 研究和CLASSIC 研究结果（假设风险比即HR 为0.67；假设3 年RFS 为71%vs.60%）计算样本量。次要终点：研究者评估的RFS、总生存期（overall survival，OS）以及3年RFS 和OS 率。截止到2022 年8 月，即最后1 例入组患者的随访时间达到36 个月时，对RFS 进行最终分析。本研究未达到主要研究终点即中心评估的RFS（HR=0.90，95% CI：0.69～1.18；P=0.4363），N+C 组的3 年RFS 率为68.4%（95% CI：63.0～73.2），P+C组为65.3%（95% CI：59.9～70.2）。术后辅助治疗计划完成率：N+C 组为61.5%，P+C 组为71.4%。安全性：≥3 级TRAE、严重TRAE 和TRAE 导致停药的发生率在N+C 组分别为54.4%、25.3% 和9.2%，在P+C 组分别为46.8%、10.7%和3.5%。

ATTRACTION-5 研究未达到RFS 的主要终点，免疫治疗联合化疗尚不能推荐用于G/GEJ 腺癌患者术后辅助治疗。分析原因，免疫治疗的主要机制是通过激活肿瘤浸润T 淋巴细胞，使其克隆扩增，达到对微环境的监测和清除。中日韩特别是日韩胃癌D2 根治术的质量是公认的全球最高水平，采取根治术后，理论上机体处于无瘤状态，肿瘤的免疫微环境发生了根本的改变，免疫检查点抑制剂的作用被严重弱化。因此，免疫治疗应该前移至术前才能发挥更大的作用。术前新辅助单免疫治疗效果如何？2022 发表在Gastric Cancer 杂志上一篇来自日本的Ⅰ期临床研究[3]，针对局部进展期胃癌病例采取nivolumab 单免新辅助治疗3 周期，31 例局部进展期胃癌病例中，7 例为高频微卫星 不稳定 性（high-frequency microsatellite instability，MSI-H）占比21%，术后病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）率仅为3%，未超过奥沙利铂+替吉奥新辅助化疗大约5%的历史对照。该结果说明，即使是MSI-H 的局部进展期胃癌，单免新辅助治疗尚无临床获益，免疫+化疗是正确的选择，但是最近有指出Keynote585 研究阴性结果的消息。另一方面，近年来国内多项免疫+化疗新辅助治疗的单臂研究均获得了较好的近期疗效，pCR 率从17%至33%不等。本院主持的PERSIST研究（NCT0-4982939）分析表明，免疫+化疗组患者pCR 率26.9%，病理缓解率（major pathological response，MPR）为69.2%，对照组分别为4.8%和28.6%。因此免疫治疗用于局部进展期胃癌的围手术期治疗仍需探索，期待其他两项Ⅲ期研究（NCT03221426，NCT04139135）的最终结果。另外，生物标志物的探索十分必要。更精准的筛选出免疫治疗获益更大的人群是今后临床和基础研究需要关注的重点问题。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。