腹腔热灌注化疗治疗胃癌腹膜转移患者的预后分析及安全性评价

黄超 石浩冬 张恒 黄博

据统计，近几十年来世界上胃癌发病率呈持续下降趋势，但仍在常见癌症中居第5 位，且在癌症相关死亡原因中居第3 位[1]，占所有癌症相关性死亡总数的8.2%。胃癌是极具有侵袭能力的恶性肿瘤，约40%的胃癌患者在被诊断时已发生转移，其最常见的转移方式是腹膜转移—腹膜癌，占胃癌转移病例总数的14%～30%[2]。

目前手术治疗仍是胃癌的主要治疗方法。但术后肿瘤的复发和转移通常会导致患者的治疗效果不佳，其中腹膜癌的发生是主要的危险因素。虽然全身化疗（systemic chemotherapy，SC）被认为是一种在治疗肿瘤过程中可行的策略，但由于“血浆-腹膜”屏障阻止了大多数化疗药物穿透腹膜，使得腹膜癌患者的治疗效果往往表现不佳。有些药物虽然可以通过血腹膜屏障进入腹腔，但不能长时间保持对腹膜病变产生作用的有效药物浓度。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一种结合热疗和腹腔内化疗的治疗方法，可以改变细胞膜通透性、提高化疗药物吸收能力的有效治疗策略。HIPEC 与SC 相比具有以下优势：首先，高浓度药物直接进入腹腔，可减少化疗药物毒性；其次，加热会增强某些药物的细胞毒性（如顺铂和奥沙利铂），显著提高疗效[3]。近年来研究表明，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合HIPEC 在阑尾肿瘤、结直肠癌、上皮性卵巢癌和罕见原发性腹膜肿瘤引起的PC 治疗中表现出了良好的治疗效果[4]。然而，在胃癌患者中，手术切除+HIPEC 的疗效及安全性尚不明确。因此，本研究比较行CRS+SC 和CRS+SC+HIPEC 治疗的胃癌腹膜转移的患者术后生存率以及并发症发生风险的差异。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2019 年1 月至2021 年1 月期间山西医科大学第五临床医学院胃癌腹膜转移（PCI≤7）患者的临床资料。纳入标准：1）病历资料完整；2）初治患者，治疗开始前未行化疗、放疗或其他抗肿瘤治疗；3）年龄：18～75 岁；4）男性或非妊娠、哺乳期女性；5）组织学证实为局部晚期（cT3～cT4，任何N）腺癌；6）患者接受CRS+SC 和CRS+SC+HIPEC。排除标准：1）5 年内有其他恶性肿瘤病史；2）围手术期死亡；3）严重心、肝、肺、肾、脑功能障碍者。根据上述标准，共124 例患者纳入研究，其中男性78 例，女性46 例，所有患者肿瘤细胞减灭完全性（completeness of cytoreduction，CC）评分均为CC-0/1。本研究经医院伦理委员会审查通过（2023 省医科伦审字第187 号）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 本研究中临床医师进行手术，根据术前增强CT 及术中情况，依据PCI 评估腹膜转移情况。术前评估患者身体质量指数（BMI），如患者BMI＜18.5 kg/m2，则根据情况给予静脉或肠内营养支持。手术患者均行CRS，肿瘤切除后采用Billrotn Ⅱ或Roux-en-Y 吻合重建消化道。根据术中是否行HIPEC，将患者分为干预组及对照组。干预组患者均在术中进行1 次开放式热灌注化疗，将洛铂（60 mg）+3000 mL 0.9%氯化钠于腹腔循环灌注1 h，灌入温度为43.0℃，出体温度为42℃，循环泵流量为400 mL/min。术后所有患者均行奥沙利铂+替吉奥的规律SC。

1.2.2 随访 收集患者围术期资料以及患者术后1 年、2 年内生存状态，以手术时间为起点，记录发生终点事件（死亡）的时间，随访方式主要包括电话随访等，随访截至2023 年1 月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 软件进行统计分析，采用χ2检验分析干预组、对照组两组临床资料的差异及患者术后并发症发生的差异；影响患者生存率的单因素分析采用Cox 分析，P＜0.05 的指标纳入Cox 多因素分析。生存分析采用Kaplan-Meier 法，生存率分析采用Logrank 检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 主要临床资料

共纳入124 例胃癌腹膜转移的患者（PCI≤7），干预组患者64 例，对照组患者60 例。两组患者临床资料差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表1。

2.2 生存分析

2.2.1 患者生存率 随访截止时，干预组有12 例患者死亡，对照组有22 例患者死亡，使用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，见图1。全部患者中，1 年累积生存率干预组为92.1%，对照组为75%；2 年累积生存率干预组为81.2%，对照组为63.3%。差异均有统计学意义（P＜0.05）。

图1 干预组与对照组生存曲线对比

2.2.2 胃癌腹膜转移患者生存率的影响因素 Cox单因素分析发现PCI 指数范围为（4.10±1.3）（P＜0.001，95%CI：1.659～3.054），提示PCI 指数高是影响患者术后生存率的危险因素，此外，是否行HIPEC、肿瘤大小及分化程度、术前CA19-9 也是患者术后生存率的影响因素（均P＜0.05），见表2。多因素分析后，结果显示，排除混杂因素后，HIPEC 可以降低胃癌腹膜转移患者的死亡风险（P=0.004），2 年死亡风险降低为对照组的0.341 倍，见表3。

表2 影响胃癌腹膜转移患者生存率的单因素Cox 分析

表3 影响胃癌腹膜转移患者生存率的多因素Cox 分析

2.3 术后生活质量

干预组及对照组的患者术后2 周的KPS 评分较术前相比均有明显升高，且差异有统计学意义（均P＜0.001）。术后2 周的KPS 评分减去术前的KPS 评分得到的数值记为KPS 差值，KPS 差值≥10 表示术后生活质量明显改善，KPS 差值＜10 表示术后生活质量无改善。干预组KPS 差值≥10 及＜10 的病例数分别为51 例、13 例，对照组分别为50 例、10 例，两组的KPS 差值无明显统计学差异（P=0.602）。

2.4 术后并发症的发生风险

记录干预组及对照组术后并发症的发生情况，干预组及对照组均无吻合口漏及吻合口狭窄发生的病例。比较两组患者发热、肠梗阻、肺部感染、切口感染并发症发生的差异：对照组患者出现发热的病例数较多，与干预组相比差异有统计学意义（P=0.003）；两组肠梗阻、肺部感染、切口感染并发症的发生差异无统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 干预组对照组并发症对比

3 讨论

3.1 腹膜癌指数及患者选取

PCI 是目前应用最广泛的腹膜转移评估工具，其既反映了肿瘤的严重程度，也可以评估患者预期的预后。通过多变量分析，认为CC 评分是唯一独立反映患者预后的因素。然而完整进行CRS 的可能性与PCI 密切相关。一般情况下，PCI 指数越低，就越容易实现完全的细胞减灭。按照Sugarbaker 教授的标准进行CC 评分[5]：CC-0（无残留肿瘤）、CC-1（残余瘤直径＜2.5 mm）、CC-2（残余瘤直径2.5 mm～25 mm）、CC-3（残余瘤直径＞25 mm）。CC-0 和CC-1 被认定为是完全的细胞减灭。研究表明，CRS 可使肿瘤细胞重新进入细胞周期的增殖阶段，从而增加其对抗癌药物的敏感性[6]。有研究结果显示HIPEC 仅能穿透2～3 mm 的腹膜结节，因此CRS 显的尤为重要[7]。根据是否进行了完全的细胞减灭，Zhang 等[8]将研究分为两组：完全细胞减灭、未实现完全细胞减灭，如果能够实现完全的细胞减灭，手术治疗结合HIPEC 治疗可以在一定程度上延长患者的生存率。在几项接受HIPEC治疗的胃癌腹膜转移患者的研究中，PCI 为7 是长期生存患者和没有长期生存患者的分界值[9]。因此，在本研究中，PCI≤7 被定义为纳入标准，以确保被纳入的病例实现完全的细胞减灭（CC-0/1）。入组后比较干预组及对照组的临床资料，差异均无统计学意义，代表组间具有可比性。

3.2 胃癌腹膜转移患者的生活质量及生存分析

随着医学不断的进步和发展，评价肿瘤患者预后情况，除发病率、死亡率和生存率外，生活质量已成为评价患者预后的重要指标。本研究采用KPS 评分标准，通过比较治疗前后KPS 评分的变化体现胃癌腹膜转移患者经过不同治疗后生活质量的变化情况。KPS 评分对肿瘤患者生存质量的评价，优于QOL 及ECOG 评分。具有操作快速、简单的优势，但KPS 评分也有不足之处，比如KPS 评分不能取代生活质量，因为KPS 并没有囊括患者的其它方面的情况，比如心理因素、社会因素等。本研究结果显示，所有患者在治疗后生活质量均有明显改善，治疗后2 周KPS 评分较术前明显升高，差异具有统计学意义。但两组患者术后与术前KPS 评分差值组间分析，差异无统计学意义。这表明，HIPEC 在腹膜转移有限的胃癌患者中的应用，可改善患者短期内生活质量，且不增加影响术后生活质量的风险。

目前，HIPEC 在胃癌中的应用有以下3 种情况：1）胃癌引起的腹腔转移的治疗；2）局部进展期胃癌的预防性腹腔热灌注化疗[10]；3）HIPEC 有助于减少恶性腹水，缓解症状，提高进展期胃癌患者的生活质量[11]。本研究发现干预组的1 年（93.8%vs.76.7%）及2 年（81.2%vs.63.3%）累积生存率均明显高于对照组，这为HIPEC 在胃癌腹膜转移患者中的治疗价值提供了有力的证据。有报道称，与姑息治疗相比，CRS 和HIPEC 可将患者的中位生存期（overall survival，OS）提高至11 个月[12]。有研究表明[13]CRS 组患者中位OS 为6.5 个月，CRS+HIPEC 组为11.0 个月；CRS 组1、2、3 年生存率分别为29.4%、5.9% 和0；而CRS+HIPEC 组分别为41.2%、14.7% 和5.9%。Chen 等[14]的研究表明CRS+HIEPC 组3 年生存率明显高于CRS组，且差异有统计学意义。综合上述研究，说明了HIPEC 应用于胃癌腹膜转移患者的有效性。

恶性肿瘤患者的预后与肿瘤大小、分化程度及转移情况相关。本研究通过Cox 单因素分析证实肿瘤直径＞4cm、分化程度低及PCI 指数高是影响胃癌腹膜转移患者术后生存率的危险因素；此外术前CA19-9 肿瘤标志物的升高也被证实为危险因素。PCI 是行CRS 患者唯一独立影响预后的因素。一项荟萃分析[15]证实了如果PCI＞12，患者在3 年后均无存活。本研究纳入病例均为PCI≤7，但也证明了这一点。且将分组、肿瘤大小、分化程度、PCI 指数及CA19-9 肿瘤标志物纳入Cox 多因素分析证实，HIPEC 可以降低胃癌腹膜转移患者的死亡风险。

3.3 术后并发症的发生风险

有研究证明应用HIPEC 的患者并发症发生率为11%～37.5%，死亡率为0～4.8%[16]。有报道[17]HIPEC组的手术相关并发症发生率较高，其中骨髓抑制及肾功能不全的发生率较高。CRS 及HIPEC 引起手术相关的疾病，包括脓肿、瘘管和吻合口漏，以及化疗相关的疾病，如白细胞减少、贫血、血小板减少和心、肝或肾毒性。此外，有患者出现了与HIPEC 相关的延迟性重大并发症，包括胰腺假性囊肿、胰腺炎、腹壁开裂、胃穿孔、输尿管狭窄伴肾积水。较高的发病率和死亡率限制了HIPEC 在患者中的应用。本研究结果显示，干预组与对照组相比，术后出现发热的患者较少，差异有统计学意义；在吻合口狭窄、吻合口漏、肠梗阻、肺部感染、切口感染方面，两组的差异均无统计学意义。进一步证实HIPEC 在胃癌腹膜转移的患者中的应用的安全性。本研究并发症发生率较低，可能与患者选择严格有关，患者年龄均小于75 岁，无严重基础疾病。有证据表明，治疗机构及患者的选择影响了并发症的发生率及患者的死亡率[18]。

本研究存在局限性，首先，作为小样本单中心的回顾性研究，样本量较小，随访时间短，无法评价HIPEC 对胃癌腹膜转移的长期疗效；其次，未设置CS组进行对照，未能评估CS 对患者生存率的影响。

综上所述，HIPEC 可以提高胃癌腹膜转移患者1年及2 年的生存率，降低患者的死亡风险，同时并不增加影响术后生活质量的风险及术后并发症的发生风险。证明了HIPEC 应用于胃癌腹膜转移患者的有效性及安全性。肿瘤直径＞4 cm、分化程度低、PCI 指数高、术前CA19-9＞27 kU/L 是影响胃癌腹膜转移患者生存率的危险因素，因此可作为判断患者预后的临床指标。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。